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痛风药物治疗的进展

痛风是嘌呤代谢紊乱所导致的疾病。男性和绝经后女性血尿酸>420μmol/L(7.0mg/dl)、绝经前女性>360μmol/L(6.0mg/dl)可诊断为高尿酸血症。尿酸生成过多或排泄减少均可导致血尿酸水平的升高,当其升高范围超出其血清中的饱和度时,则出现尿酸盐结晶的沉积。沉积在关节腔中会导致痛风性关节炎的发生,长期沉积招致单核细胞、上皮细胞和巨大细胞浸润,形成异物结节成为痛风石;沉积在肾脏会导致痛风性肾病的发生或形成尿酸结石。


细胞内的核酸、其他嘌呤类化合物、食物中的嘌呤经过一系列的代谢分解形成黄嘌呤,在黄嘌呤氧化酶促进作用下形成尿酸,目前抑制尿酸生成药物大部分通过抑制黄嘌呤氧化酶发挥作用。肾脏对尿酸的排泄过程包括肾小球的滤过、肾小管的重吸收级肾小管的分泌,目前促尿酸排泄药物主要通过抑制尿酸的重吸收发挥作用。在英国、中国大陆、玻利尼西亚、非洲中约1%~2%的成年人发生痛风,在香港约3%,而美国则>3%。急性痛风性关节炎是40岁以上男性最常见的炎性关节疾病。0.5%~2.8%的男性曾有该病的发作,但该病在女性中发生率较低。发生于绝经前期和有结石病史的患者占女性患者的1/3。有流行病学资料表明痛风的发生率升高与多种因素相关,包括肥胖、并发症、药物引起的高尿酸血症(例如利尿剂的使用)、寿命的延长。有阳性家族史者痛风的发生率会明显增大,但确切的机制尚未明确。急性痛风性关节炎的主要症状是疼痛,累及第一跖趾关节最常见。


1.急性痛风性关节炎的药物治疗


急性发作期不进行降尿酸治疗,但已服用降尿酸药物这不需停用,以免引起血尿酸波动,导致发作时间延长或再次发作。急性痛风性关节炎的治疗目标是控制炎症和缓解关节疼痛。2012年ACR指南中推荐口服NSAIDs(萘普生、吲哚美辛、舒林酸)、糖皮质激素和秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎。


但在ACR指南中不推荐NSAIDs作为首选用药。NSAID的副作用主要为胃肠道毒性,如消化道溃疡、胃肠道穿孔和上消化道出血等,有胃肠道禁忌或不能耐受NSAID的患者可选用COX-2抑制剂,COX-2抑制剂的胃肠道不良反应发生率较低。COX-2抑制剂包括依托考昔、塞来昔布、罗美昔布。其中依托考昔是一种新高选择性的COX-2抑制剂,有抗炎、解热镇痛作用,可用于治疗急慢性的疼痛和炎症反应。有学者通过meta分析得出结论:依托考昔和NSAID均有抗炎镇痛作用,口服依托考昔120mg qd的作用与吲哚美辛、双氯芬酸相当,但依托考昔副作用发生率更低,其耐受性更好,依托考昔出现并发症及药物相关副作用(胃肠道副作用、头晕眼花)均少于非甾体抗炎药。学者Leclercp推荐依托考昔治疗急性痛风的剂量为120mg qd。


在EULAR指南中推荐NSAID或秋水仙碱作为一线用药。EULAR指南中很少提及糖皮质激素的治疗价值,仅当患者不能耐受NSAID或秋水仙碱时才考虑使用糖皮质激素。有学者发现无论在休息还是运动中,糖皮质激素和吲哚美辛的止痛效果是相当的,两者均无发生严重的副作用。在应激阶段,吲哚美辛组(19%)患者出现少量不良反应的人数多于泼尼松龙组(6%)。因此糖皮质激素可作为安全、有效的一线药物用于治疗急性痛风。


2.慢性痛风的药物治疗


降尿酸药物分三大类:抑制尿酸生成、促尿酸排泄、促尿酸代谢。ACR指南上推荐血尿酸目标水平<6.0mg/dl(360μmol/L),以别嘌醇、非布司他作为一线用药,XOI有使用禁忌或不能耐受时选丙磺舒,合并高血压时选用氯沙坦降血压,合并高脂血症时选用非诺贝特降血脂。


在传统的降尿酸药物中,别嘌醇因过敏反应其使用受到限制,且该过敏反应多发生于携带HLA-B5801的亚洲人群,非布司他有潜在的心血管事件风险且价格昂贵,丙磺舒和苯溴马隆均会促进肾结石生成且不能应用于中重度肾功能不全患者,聚乙二醇尿酸酶也是价格昂贵,因此目前降尿酸药物并不能满足临床需要。   


由于90%原发性高尿酸血症患者由尿酸排泄减少引起的,人们对肾脏近端小管的尿酸转运蛋白的认识也逐渐增多,当前大部分的降尿酸试验药的作用机制为促尿酸排泄。Arhalofenate、lesinurad均有促尿酸排泄(作用于OAT4)和抑制尿酸生成(作用于URAT1)的双重作用。Ulodesine(BCX420)作为一种嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂,作用于黄嘌呤氧化酶(XO)上游,推测其降尿酸效果可能会更好。AC201、 tranilast均有降尿酸和阻止痛风发作(抑制IL-1β释放)的双重作用,有学者甚至认为其阻止痛风发作作用可能会替代秋水仙碱的使用。


3.结语


随着生活条件的改善、寿命的延长,人们痛风的发病率在逐渐增加。随着体内血尿酸水平的升高,导致尿酸盐沉积于关节局部或组织,可引起痛风性关节炎及多种合并症。在急性痛风性关节炎发作时,可选用糖皮质激素作为安全、有效的一线药物,而当选用依托考昔镇痛时推荐使用剂量为120mg qd。而在降尿酸治疗方面,因各种原因目前的降尿酸药物并不能满足临床需要,随着人们对肾脏近端小管的尿酸转运蛋白的认识增多,结合90%原发性高尿酸血症患者由尿酸排泄减少引起的,因此当前大部分的降尿酸试验药的作用机制为促尿酸排泄,部分药物还有抑制尿酸生成或阻止痛风发作的双重作用。


 

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