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综述解读:胰岛素抵抗是如何导致肾病患者“死亡”的?

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心血管疾病(CVD)是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症,也是CKD进展至终末期肾病的首位死亡原因。明确CVD的危险因素,早期预防有助于控制CKD的进展。本文就新型心血管危险因素—胰岛素抵抗(IR),导致CKD患者CVD的机制和管理进行了概述。


胰岛素抵抗的定义


IR是一种机体对正常浓度胰岛素的生物反应低于正常的状态,常伴有高胰岛素血症。主要特点为:胰岛素介导的葡萄糖处理降低,葡萄糖利用障碍,脂质和脂肪分解活性增加。此外,还可出现肝葡萄糖生成增加、糖原合成减少。


IR和CKD的相关性


早期非糖尿病CKD患者可出现IR,与肾功能下降呈线性相关。IR和CKD的相关性的基础机制尚不十分明确,可能的机制有血糖失调、尿毒症毒素潴留、高血压、炎症、矿物质代谢异常、肥胖和酸中毒(见下图)。



IR与血管功能障碍的相关性


葡萄糖调节异常在CKD血管功能障碍的发病机制中发挥重要作用。研究报道,IR与血流介导的舒张功能(FMD,评估内皮依赖性血管舒张功能)受损、脉搏波传导速度(PWV,评估动脉硬化情况)增加独立相关。


IR状态下,PI3K信号通路异常,导致eNOS活性、NO生物利用度降低,继而引起血管内皮功能障碍(ED)。另外,MAPK信号通路激活可导致 ET-1分泌过量、血管平滑肌细胞(VSMC)增殖、生长因子和细胞因子释放,进一步加重ED。(见下图)



一方面,ED直接作用于内皮源性血管活性介质,可影响动脉舒张,导致动脉硬化。另一方面,高胰岛素血症可局部激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS),促进VSMC增殖和肥大,导致动脉硬化。


IR的管理


调整生活方式


◆ 减轻体重


肥胖是IR的主要决定因素,减轻体重(调整生活方式、手术和药物治疗)有助于改善IR和血管功能障碍。


◆ 调整饮食


随机研究显示,低脂饮食有助于控制体重,改善FMD。


◆ 戒烟


观察性研究显示,吸烟与IR和血管功能障碍显著相关,是重要的可改变心血管危险因素。戒烟有助于改善CKD患者 IR和血管功能。


药物治疗


◆ 二甲双胍


二甲双胍是一种胰岛素增敏剂双胍类药物,除可降低糖尿病相关并发症和死亡率外,还可减少食欲和炎症。研究证实,二甲双胍可改善非CKD患者血管功能,但是否可改善CKD患者血管功能,目前研究较少。


◆ 噻唑烷二酮


噻唑烷二酮(TZDs)可激活过氧化物酶体增殖物激活受体-c(PPAR-c),增加胰岛素敏感性,但心血管安全性尚不十分明确。


◆ 阿卡波糖


α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖可延缓碳水化合物在肠道的吸收、减轻餐后高血糖。目前尚无关于阿卡波糖对IR和血管功能障碍的影响,此外,晚期CKD患者(肌酐清除率<25 mL / min)禁止使用,因可导致胃肠道副作用。


◆ 基于肠促胰岛素的疗法


基于肠促胰岛素的降糖药物,如胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶抑制剂可延迟胃排空和抑制胰高血糖素释放,使餐后血糖升高达到最小化。


◆ RAAS阻滞剂


RAAS激活可增加ROS,促进IR的发生。RAAS阻滞剂除可改善IR外,还可改善血管功能。但RAAS阻断剂对IR和血管功能的影响是否可降低心血管病发生率还需进一步研究。


◆ 维生素D


血清25-羟维生素D(25OHD)缺乏是CKD患者常见并发症,与IR和血管功能障碍独立相关。静脉注射活性维生素D可改善HD患者IR,且独立于甲状旁腺激素抑制。


◆ 抗氧化剂


研究显示,补充抗氧化剂有助于改善CKD患者心血管结局。但补充维生素E是否对CKD患者IR和血管功能障碍有益还需进一步研究证实。


信源:Insulin resistance and vascular dysfunction in chronic kidney disease: mechanisms and therapeutic interventions..Nephrol Dial Transplant 2017 Aug 1;32(8):1274-1281

 

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