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抗生素内酰胺酶可通过调节脂代谢抑制乳腺癌细胞生长

不同于恶性生长的新生肿瘤细胞,正常细胞在有丝分裂后开始出现抑制细胞生长的特性,其中包括表达一系列抑制细胞周期的蛋白质。因此,比较这些已分化细胞,也许能够找到一些新的细胞生长抑制基因,从而可能成为抑制肿瘤细胞生长的关键因素。


乳腺、肺、大肠这些器官组织产生癌细胞的概率远远大于心脏、肌肉、大脑,该现象提示分化成心脏、肌肉、大脑的细胞可能有特定基因特征,使其不容易癌变而恶性生长。


2017年3月30日,英国《自然》正式发表美国麻省理工学院、纪念斯隆凯特林癌症中心、加拿大阿尔伯塔大学、瑞士苏黎世大学医院的研究报告,发现LACTB能够通过调节细胞的脂代谢而抑制乳腺癌细胞的增殖。


LACTB(Lactamase Beta)是与β-内酰胺类抗生素(青霉素、头孢菌素等)结合细菌β-内酰胺酶相关的线粒体蛋白质。β-内酰胺类抗生素是现有抗生素中使用最广泛的一类,而β-内酰胺酶通过打破抗生素分子结构来产生耐药性。这些抗生素的分子结构有一个共同核心:β-内酰胺四元环。β-内酰胺酶通过水解破坏β-内酰胺四元环使抗生素分子失去药理作用。β-内酰胺酶通常由革兰氏阴性菌生成,特别是在有抗生素的环境中。


该研究通过比较实验小鼠和人类肌肉细胞与各种癌细胞,发现LACTB基因表达水平在癌细胞中特异性下调,但是在其他肌肉、心脏、肝脏等正常细胞中表达正常。该研究通过体外实验和癌细胞移植实验发现,在癌细胞内诱导表达LACTB蛋白能够抑制乳腺癌细胞的增殖与分化。由于LACTB是一种线粒体内质网蛋白质,该研究试图阐述LACTB是否通过调节线粒体功能而抑制癌细胞增殖。


结果发现,在乳腺癌细胞增殖分化的前24小时内,LACTB的表达并未造成任何包括ATP和氧化自由基产生量、线粒体膜功能、线粒体数量及结构的不同。然而,当癌细胞分化到后期(3~6天),LACTB的表达导致上述线粒体功能产生明显不同。通过质谱分析诱导表达LACTB后的癌细胞发现,溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙醇胺的产生在诱导LACTB表达24小时内大幅下降。在癌细胞培养基中加入了溶血磷脂酰乙醇胺,能够促进癌细胞的增殖和分化,从而表明诱导LACTB表达可通过抑制癌细胞溶血磷脂酰乙醇胺而抑制癌细胞的增殖与分化。减少线粒体磷脂酰丝氨酸脱羧酶的水平,则可减少线粒体磷脂酰乙醇胺合成。


因此,该研究揭示了一种新的线粒体肿瘤抑制因子,并证明了线粒体脂代谢与乳腺癌细胞分化程序之间的相关性,从而揭示了既往未被描述的肿瘤抑制机制。


Nature. 2017 Mar 30;543(7647):681-686.


LACTB is a tumour suppressor that modulates lipid metabolism and cell state.


Keckesova Z, Donaher JL, De Cock J, Freinkman E, Lingrell S, Bachovchin DA, Bierie B, Tischler V, Noske A, Okondo MC, Reinhardt F, Thiru P, Golub TR, Vance JE, Weinberg RA.


Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts, USA; Metabolon, Inc., Research Triangle Park, North Carolina, USA; University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland.


Post-mitotic, differentiated cells exhibit a variety of characteristics that contrast with those of actively growing neoplastic cells, such as the expression of cell-cycle inhibitors and differentiation factors. We hypothesized that the gene expression profiles of these differentiated cells could reveal the identities of genes that may function as tumour suppressors. Here we show, using in vitro and in vivo studies in mice and humans, that the mitochondrial protein LACTB potently inhibits the proliferation of breast cancer cells. Its mechanism of action involves alteration of mitochondrial lipid metabolism and differentiation of breast cancer cells. This is achieved, at least in part, through reduction of the levels of mitochondrial phosphatidylserine decarboxylase, which is involved in the synthesis of mitochondrial phosphatidylethanolamine. These observations uncover a novel mitochondrial tumour suppressor and demonstrate a connection between mitochondrial lipid metabolism and the differentiation program of breast cancer cells, thereby revealing a previously undescribed mechanism of tumour suppression.


PMID: 28329758


 

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