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路谨教授:慢性淋巴细胞白血病分层治疗

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是小细胞惰性淋巴瘤的一种,以成熟CD5+B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结的大量聚集为特征。CLL是西方发达国家最常见的成人白血病类型,主要见于老年人,发病年龄多为67~72岁,男性患者多于女性。临床病程差异较大, 有些老年患者可能发现后数年无进展, 而一些年轻患者可能诊断后很快疾病进展。后期出现骨髓衰竭及其他症状, 少数CLL患者可发生Richter’s转化, 转化为高度恶性的大细胞淋巴瘤。


危险分层的出现及根据分层的治疗大大改善了预后。如何进行正确的危险分层并且有针对性的选择个体化治疗策略,是CLL临床治疗中的关键问题。


一、CLL的诊断


流式细胞术检测骨髓的免疫表型即足以诊断CLL, 其中必须检测的抗体包括CD5、CD23、CD20、CD19、CD10、Kappa/Lamda、CyclinD1(免疫组化证实)。CLL中CD20及膜表面免疫球蛋白弱表达,FMC7 常为阴性, 不表达CyclinD1 及CD10,对于CD20强表达的CLL,要注意鉴别套细胞淋巴瘤及变异型毛细胞白血病, 前者CyclinD1阳性或是FISH 检测到t(11;14),t(11q:v),后者会表达CD11c、CD103,但CD25可以是阴性的。CLL诊断需外周血淋巴细胞绝对数≥5×109/L,对于外周血淋巴细胞计数<5×109/L,以淋巴结肿大及脾大为主要表现者应诊断为小细胞淋巴瘤(SLL)。而对外周血淋巴细胞计数<5×109/L( 克隆性),淋巴结<1.5 cm, 没有贫血及血小板下降者,应诊断单克隆B 淋巴细胞增生症。


二、根据CLL 的分期进行的危险分层


目前临床常用的CLL 分期方法是Rai分期及Binet分期。Rai分期根据外周血淋巴细胞计数及合并症状分为Ⅳ期, 其中0 期仅表现为淋巴细胞增多,无淋巴结及肝脾肿大, 无贫血及血小板下降,为低危层;Ⅰ期有淋巴结肿大, Ⅱ期有肝脾肿大,Ⅰ ~ Ⅱ期为中危层;Ⅰ ~ Ⅱ期出现贫血、血小板下降为Ⅲ、Ⅳ , Ⅲ ~ Ⅳ期为高危层。Binet 分期主要是依据受累淋巴结的范围,共评估包括颈部、腋下、腹股沟、肝、脾共5个淋巴结区域,分为A、B、C三期。其中A期淋巴结肿大区域<3处,B 期淋巴结肿大区域≥ 3处,A期和B期都没有贫血及血小板下降,C期无论淋巴结有几处肿大,出现了贫血及血小板下降。


三、CLL 的其他危险分层方法


细胞遗传学分层应包括的FISH 探针为+12、del11q、del13q、del17p; 免疫球蛋白重链突变状态(IgVH 突变)可进行分子生物学分层;免疫组化或是流式细胞术确定是否有CD38的表达及ZAP70的表达也可进行预后分层;TP53的测序近年来作为新的预后分层因素得到大家的重视。在FISH分层中13q14的缺失为CLL最为常见的突变类型, 将近55% 的CLL患者存在13q14的缺失,单独出现是预后良好的标志;11q23的缺失及+12 为中危;17p13或p53 缺失为高危,上述FISH检测的阈值有待于进一步确定,但对于阳性率10% 以下的异常目前普遍认为没有临床意义。IgVH突变>2%为预后良好因素。流式细胞术检测CD38 表达<30%,ZAP70 表达<20% 为预后良好因素。


四、根据危险分层进行治疗


局限性淋巴结肿大的患者可使用放疗并根据患者是否出现症状进行治疗选择。对于Rai 分期为低中危的患者需要根据症状决定是否开始治疗, 治疗仅针对有症状患者进行, 对于无症状患者推荐观察等待“,症状”是指体重下降、盗汗、非感染性发热、严重乏力, 脾大超过肋下6 cm,淋巴结肿大直径≥10cm, 贫血、血小板下降及其他肿瘤直接浸润器官的证据。以下治疗建议均是针对有“症状”患者而言。


1.  低中危体质虚弱或者伴有严重疾病不能耐受嘌呤类药物的患者


即Rai分期在1~2 期,FISH分层不伴有17p-(p53 缺失)及11q缺失患者。


对于此类患者, 一线治疗可以选Obinutmab(GA101) 联合苯丁酸氮芥( 瘤可宁); 利妥昔单抗+ 瘤可宁;单用苯达莫司汀( 第1 个疗程70 mg/m2, 如果可耐受,可升至100 mg/m2) 或联合利妥昔单抗;单用利妥昔单抗; 单用瘤可宁; 单用克拉屈滨; 环磷酰胺(CTX)+醋酸泼尼松或联合利妥昔单抗。在中国,GA101及苯达莫司汀还没有上市, 对老年虚弱患者临床更为可行的是单用瘤可宁及单用利妥昔单抗或者使用CTX+ 醋酸泼尼松。对于难治复发的此类患者,可以考虑选用依鲁替尼(ibrutinib)、化学免疫治疗(FCR、PCR、R-CHOP)、奥法妥木单抗、来那度胺或联合利妥昔单抗。目前依鲁替尼正在亚太区进行临床研究。


2.  高危年龄>70 岁或者伴有严重疾病者 


对意即伴有17p-(p53 缺失) 或是11q 缺失患者。其一线治疗方案同上述体质虚弱患者的治疗。对于此类难治复发患者的治疗, 可以选用依鲁替尼、化学免疫治疗、奥法妥木单抗、来那度胺或联合利妥昔单抗或阿伦单抗或联合利妥昔单抗。


3.  低中危无严重并发症年龄<70岁患者


建议免疫化疗。推荐的方案包括FCR(利妥昔单抗+CTX、氟达拉滨),FR( 利妥昔单抗+ 氟达拉滨),PCR(去氧助间霉素+利妥昔单抗+CTX), 苯达莫司汀,GA101+瘤可宁。目前临床更多使用的FCR及FR。


4.  高危中伴有17p 缺失适宜化疗患者


在这些患者中, 目前所有的药物效果都不好, 因而建议参加临床试验。其一线治疗方案推荐包括阿伦单抗或联合利妥昔单抗、FCR、FR、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗、GA101+瘤可宁。对于难治复发者, 其治疗推荐阿伦单抗或联合利妥昔单抗、R-CHOP、来那度胺或联合利妥昔单抗、大剂量甲强龙或联合利妥昔单抗。在有合适供者的患者中, 异基因移植不失为一根治的选择。


5.  高危中伴有11q缺失者 


此类患者的一线治疗方案应根据患者的具体情况而定。对于年龄≥ 70岁或者伴随严重疾病的11q 缺失者, 其一线治疗推荐(1)GA101 或联合瘤可宁;(2)苯达莫司汀或联合利妥昔单抗;(3)CTX+ 醋酸泼尼松或联合利妥昔单抗;(4) 低剂量FCR;(5)利妥昔单抗;(6)瘤可宁。对于年龄<70 岁或≥ 70 岁但无严重伴随疾病的患者,其治疗主要以化学免疫治疗为主, 如FCR、PCR、苯达莫司汀或联合利妥昔单抗、GA101 +瘤可宁。


6.  大B 细胞转化者 


按照侵袭性淋巴瘤进行治疗, 疗效欠佳者可考虑异基因造血干细胞移植。


五、CLL 治疗中的新药


1.  奥法妥木单抗


CLL8(RFC 对FC)的试验结果奠定了利妥昔单抗在CLL中的地位,RFC也被认为是金标准之一。但是利妥昔单抗单药在CLL中的疗效关, 因而新的CD20的单抗应运而生, 这主要是奥法妥木单抗和GA101。和利妥昔单抗及GA101不同,奥法托木针对的是Ⅰ型受体, 其补体依赖的细胞毒作用更强, 而抗体依赖的细胞毒作用和利妥昔单抗相近, 在欧洲和美国获批用于对氟达拉滨及阿伦单抗耐药的CLL。在之前用过利妥昔单抗及未使用过利妥昔单抗的CLL中疗效相近,分别为54% 及63%。在初治CLL的Ⅲ期研究中,奥法妥木单抗+瘤可宁的无疾病进展生存为22.4个月,而单药奥法妥木单抗的无疾病进展生存为13.1个月,副反应无增加,此试验促成了奥法妥木单抗在初治患者中的获批,批准的适应证为奥法妥木单抗+ 瘤可宁治疗不适于氟达拉滨的初治CLL。其中,NOTCH1 突变可预测奥法妥木单抗的疗效。


2.  GA101 


是糖基化的Ⅱ型抗体,相比于利妥昔单抗,抗体依赖的细胞毒作用及直接细胞杀伤作用明显增强。Ⅲ期研究比较了GA101+瘤可宁、利妥昔单抗+瘤可宁及单药瘤可宁,结果显示GA101相比于利妥昔单抗可延长无疾病进展生存,GA101联合组为27.6个月, 利妥昔单抗联合组为16.3个月,因而也获准了在初治CLL中的适应证。


3.  依鲁替尼 


针对B 细胞受体的小分子药物。在85例难治复发CLL的Ⅱ期研究结果显示,26个月时的无疾病进展生存率为75%, 总体生存率为83%。Bruton激酶481位点可产生对依鲁替尼的获得性耐药。依鲁替尼在CLL 患者中的耐受性极好, 仅有一些Ⅰ ~ Ⅱ级的副反应, 较为特殊的副反应包括使用后淋巴细胞的反跳性升高, 可高至基线的6 倍,与淋巴细胞从淋巴组织动员至外周血有关, 相比于阿伦单抗在p53 突变患者中的严重副反应, 依鲁替尼在此类患者中的优势明显。


4.  阿伦单抗 


针对CD52 的单抗, 由于作用不依赖于p53途径, 可用于p53缺失或突变患者。但由于严重的骨髓抑制,感染的发生明显增加,已经在CLL治疗中趋于撤出,仅在少数患者中使用。


5.  免疫调节剂 


包括来那度胺及第三代的免疫调节剂泊马度胺。通过改善肿瘤的微环境, 刺激T细胞及NK细胞活性而达到杀伤肿瘤的作用, 联合利妥昔单抗的有效率为66%。在使用过程中会出现肿瘤反跳现象, 通过缓慢加量可避免, 未来将在免疫化疗后的维持治疗及清除微小残留病中扮演重要角色。其他新药,包括针对PI3K 途径的Idelasib,针对Bcl-2途径的ABT-199也均在CLL的研究中显示其疗效。Idelasib+利妥昔单抗可克服17p-带来的不良预后。目前,针对CLL的免疫化疗中,提倡在所有患者中进行预后分层, 其中最为重要的是FISH分层及Rai分期, 并根据分层结果选用相应的治疗。

 

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