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TKI治疗慢性髓系白血病停药研究的进展

一、慢性髓系白血病


1.  发病机制  


慢性髓系白血病(CML)是造血干细胞的恶性克隆性疾病,该病的发生认为与形成了BCR-ABL 融合基因,即9号染色体上的ABL基因与在22号染色体上的BCR 基因相互易位融合有关。这种异位融合形成的Ph 染色体会产生BCR-ABL融合蛋白,这种蛋白拥有ABL的磷酸激酶(TK)活性。t( 9;22)染色体(Ph染色体)可出现于95%以上CML患者中,或5% 的成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中。根据病程发展在临床上CML可分为慢性期、加速期和急变期3个阶段,大多数患者处于慢性期,如果慢性期阶段不及时治疗或产生耐药会进展到加速期或急变期。


2.  治疗


在过去十几年的临床实践中,CML慢性期的治疗先后经历白消安、马法兰、羟基脲,干扰素-α、异基因造血干细胞移植(HSCT)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。已有研究证明羟基脲虽然可以改善血象、缓解症状,但不能使血液学和分子学得到改善,不能阻止疾病进一步进展。干扰素-α治疗CML虽然能使患者获得血液学缓解、抑制Ph 阳性肿瘤细胞的克隆、延缓疾病进展、延长患者的生存期,但干扰素-α 的毒副作用严重影响了患者的生活质量,而且复发率较高,现已不作为一线治疗药物。由于供体缺乏、费用高、治疗相关死亡率及移植所致的GVHD 的发生风险较高,且远期疗效与TKI 相近,所以现HSCT 已不作为慢性期CML 患者的首选。TKI的问世使CML 治疗取得了前所未有的突破性进展,治疗效果优越、有效延缓疾病进展、延长患者生存期以及服用方法简便使之迅速成为CML 的一线治疗方法。


二、TKI


1.  一线TKI 


治疗现状随着对TKI 的进一步研究,现在已有一代药物( 伊马替尼) 、二代药物( 达沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼) 、三代药物( 帕纳替尼)用于CML 的临床治疗,并且伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼目前是CML 的一线治疗药物。作为初代TKI,伊马替尼( IM) 是临床上治疗CML 最常用的TKI,具有较好的疗效及安全性,特别对于慢性期患者可获得较高的细胞遗传学与分子学缓解[9]、总生存期( OS) 得到延长; 但对于加速期、急变期患者远期疗效不甚理想,可通过联合化疗提高疗效。TKI 治疗的目标是实现血液学、细胞遗传学和分子学缓解,并且抑制疾病进一步发展。患者需定期监测血常规、骨髓形态、细胞遗传学、基因突变来评估疗效,根据是否获得完全血液学缓解来考虑是否继续用药,并根据风险评分( Sokal 评分和HasfoRd评分) 指数来选择适合患者的用于继续治疗的TKI药物。


2.  TKI治疗机制


基于优越的疗效和安全性,IM目前仍是一线治疗CML 的首选。IM 是一种针对特定的BCR-ABL 激酶的小分子酪氨酸激酶抑制剂,作用机理是通过取代BCR-ABL 融合蛋白结构中的磷酸腺苷( ATP) ,使酪氨酸激酶催化中心位点不能与ATP 相结合,竞争性抑制BCR-ABL 自身磷酸化和底物磷酸化,从而达到抑制BCR-ABL 阳性白血病细胞的增殖并促进其凋亡的作用。


3.  不良反应及耐药


与其他细胞毒性抗癌剂相比, IM 有耐受性好、不良反应较少等特点。主要的不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性,其中血液学毒性包括血小板减少症、中性粒细胞减少和贫血; 非血液学毒性包括食欲减低、乏力、疲劳、呼吸困难、感染、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛、腹泻、水肿、液体潴留( 胸水、肺水肿、腹水) 、恶心呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝转氨酶升高、肾功能不全甚至神经系统疾病、精神障碍等。大多数发生在治疗的初始阶段,一般程度较轻,基本上都是可以耐受的,多数不需减量或停药,往往通过支持治疗或临时停止治疗其不良反应即可缓解。也有部分患者可出现无法耐受的不良反应,一般为Ⅲ级和Ⅳ级血液学毒性,如白细胞<2 × 109·L -1(Ⅲ级) 或<1 × 109·L -1(Ⅳ级) 、血小板<50 × 109·L -1(Ⅲ级)或<25 ×109·L - 1(Ⅳ级) ,当以上情况发生时一般会停用IM,根据情况再决定是否继续使用。


还有一部分患者会出现耐药,根据耐药原理不同分为原发性耐药和继发性耐药,原发性耐药是指患者接受伊马替尼治疗时未能获得预期反应,可能是因为不能成功的抑制BCR-ABL 融合基因、缺乏充分的骨髓造血贮备条件等原因; 继发性耐药常由原发性耐药发展而来,机制是BCR-ABL 基因的失抑制、BCR-ABL基因过度表等。不耐受、原发性或继发性耐药均可加大进展至加速期及急变期风险,使患者生存期缩短,威胁患者生命。


三、TKI停药


虽然应用IM治疗CML有着惊人的疗效,能产生高反应率,对疾病进行最大程度控制,但是随着治疗时间延长开始出现耐药性及依从性差、经济负担重、生活质量降低等问题,对于获得完全分子学缓解的患者能否安全停药、何时停药、停药后能否复发成为现在研究的焦点。关于IM停药方面的临床研究较少,仅有的几项临床研究表明部分获得完全缓解的患者停止TKI治疗后可获得至少2年以上的持续深分子反应,但仍有部分患者在停药后出现至少分子水平的复发。


法国研究小组Mahon等对IM停药试验(STIM1)开展了一项多中心临床试验,观察100 例至少已获得2年CMR( 完全分子生物学反应) 的CML 患者停药后的情况,如果在该研究中一旦出现停药后复发情况就立即再次用IM 治疗。研究数据显示,有42例患者发生多为分子学水平的复发,其中40 例复发发生在停药半年内; 在停药12个月时,患者持续CMR率为41%;36个月时,患者持续CMR率为39%。3例患者分别在19,20,22个月出现迟发性复发,复发患者当再度给予IM 治疗后仍旧有效。随后开展了STIM2停药试验,只应用IM 治疗的124例CML慢性期患者,在停药平均随访12个月后,76例患者达到深度分子生物学反应(DMR),48 例患者发生分子水平复发,在再次应用IM 后疗效依旧显著,可再次达到CMR。并且参加停药试验的患者没有疾病进展及耐药现象的情况发生。澳大利亚白血病和淋巴瘤研究组(ALLG)与日本Naoto 等也通过临床实验得出了相似的结论。


韩国Yhim 等对IM 停药研究的同时发现初治时Sokal 评分越高、治疗达到CMR所需时间越长、达到CMR 后继续口服IM 时间越短,在停药后也存在越高的分子学水平复发率风险。对CML停药后仍旧维持缓解的机制有人提出了3 种假设: 干细胞消耗、干细胞衰竭、免疫调控。现在能否安全停药并且不复发是目前众学者研究的焦点,法国及澳大利亚等停药试验示长期应用TKI 不能治愈CML 患者,部分患者存在复发,并且在大部分治疗有效的患者中仍可以检出微小残留病灶,提示存在静止期的白血病细胞,并且它是复发的根本原因。所以清除残留的干细胞是避免疾病复发的关键。如果想降低停药后TKI 分子复发率,必须需要明白为什么静态的LSC对TKI治疗不敏感,因为相比较正常的干细胞而言,静止的LSC 呈现异常或非自我管理、生存和休眠。以上停药试验可为CML患者能否停药、何时停药所提供的指导及建议如下:主要那些应用IM 治疗的慢性期患者(之前没有进展至加速期或急变期、不包括复发难治的患者) ,IM治疗之前接受过IFN或IFN联合IM、阿糖胞苷治疗的患者也符合条件,IM(任何剂量)治疗时间至少3 年,并且获得CMR至少2年的患者方可进入停药试验(见图1) 。


图1  停药试验对象


Sokal评分越低、持续口服IM 时间越长、停药前持续CMR 时间越长,停药后存在的分子水平复发率就越低。男性患者较女性患者复发率低,治疗前应用过IFN 治疗的患者复发率低,停药后复发患者再次口服IM 依然有效,定期应用定量RT-PCR 检测BCRABL水平,那些Sokal 评分高风险患者即使获得CMR也不适合停药治疗。不适合伊马替尼停药治疗的那些患者可应用二代TKI( 尼罗替尼、达沙替尼) 治疗,并进行其相关停药实验,本综述未对二代TKI 停药研究进行相关阐述。


四、IM停药研究最新进展


对CML患者而言,延长生命是治疗的主要目标,最终目标是维持患者无治疗缓解状态。大多数CML 患者如果过早停用伊马替尼无法实现MR4. 5的同时,还会出现复发。怎样能够提高成功停用伊马替尼的CML患者比例,目前还是未知的。在伊马替尼问世之前,干扰素一直是治疗CML的一线用药,但治疗效果明显逊于伊马替尼。尽管如此,还是有部分CML患者应用干扰素实现了CCyR,此部分患者成功停药的比例非常高,若达到BCR-ABL/ABL转录比率低于0.045%,即相当于实现主要MR,继续应用干扰素治疗可以实现更高的无复发生存率(RFS)。


相反,伊马替尼诱导的CCyR患者,即使患者实现MR4或MR4. 5,停用伊马替尼后仍有很大一部分患者复发。为了提高IM停药的安全性,延长停药后缓解状态,法国开展了相关研究。根据干扰素与TKI 诱导缓解的机制是不同,研究中发现,慢性期CML患者使用IM 联合IFN-γ 获得了更高的分子学缓解率,干扰素加IM 诱导化疗后应用干扰素持续治疗可以提高伊马替尼的停药率,使患者至少保持在MMR阶段。由于服用IM 会增加胎儿先天性畸形的风险,按上述研究结论,已获得深度分子生物学缓解的女性患者在怀孕期间暂时终止治疗不会危及长期缓解状态,并且再次服用疗效仍明显,为渴望怀孕的女性患者带来了希望。


五、总结与展望


停药试验证实了部分获得持续完全分子学缓解的CML患者停药后仍旧保持缓解状态,即使复发再次用药依旧有效,并且联合其他治疗方法可以提高IM停药率,这一伟大的研究成果为CML患者带来福音,为患者达到无治疗缓解带来了希望。尤其对于年轻的女性CML患者来说,怀孕并生出健康的孩子不再是梦想。但目前关于IM 停药的临床试验相对较少,还需要继续完善,用更可靠的试验数据早日造福于CML患者,相信在不远的将来,CML无治疗缓解不再是梦。


作者:东颖,赵艳红,孙晶,韩丽娜

来源:中国新药杂志2016年第25卷第7期

 

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