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向光大教授:糖尿病发病的六大胰岛素非依赖相关机制

2型糖尿病可谓是“潜伏的杀手”,在糖尿病发病中,除了传统的胰岛素依赖机制,胰岛素非依赖机制也十分重要。在第二十次全军内分泌代谢病学术大会上,广州军区武汉总医院向光大教授围绕这些话题进行了学术报告。


2型糖尿病的杀手锏及其抵御方法


2型糖尿病已成为无声无息的流行病,严重危害人们身心健康。其之所以被称作“潜在的杀手”,主要表现在两个方面。第一,可导致急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒及高渗性昏迷,以及低血糖。第二,慢性并发症方面,长期血糖控制不好、病程较长,容易合并糖尿病大血管及微血管并发症,最终致残、致死,从而成为潜伏的杀手。


如何防微杜渐使这个潜伏杀手的危害降至最低,可从两个方面做起。第一是预防,糖尿病不好治,但可预防。预防糖尿病是医生的责任,也是社会的责任。预防糖尿病应从儿童做起,管住嘴、迈开腿、多喝水,将糖尿病及心血管的危险因素降到最低。第二,思考一旦发生糖尿病后应如何做。需根据糖尿病个体情况制订个体化治疗方案,从饮食治疗、运动干预、药物治疗、宣教、血糖监测等多个方面进行综合管理,以降低糖尿病的急性及慢性并发症,最终降低糖尿病的致死率。


糖尿病发病的胰岛素非依赖机制研究进展


糖尿病的发病机制非常复杂,确切机制尚不明确。从目前研究结果来看,糖尿病的主要发病机制是胰岛素依赖机制,主要是β细胞功能逐渐衰竭的过程。但是,胰岛素非依赖性机制也发挥了非常重要的作用,概括来说主要涉及以下六个方面。


第一,肥胖。众所周知,肥胖与糖尿病的关系密切。肥胖可引起系统性炎症反应,使脂肪异位堆积在肝脏及肌肉,导致上述器官发生胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗可引起β细胞代偿性分泌胰岛素增多,一旦失代偿则可发生2型糖尿病。


第二,α细胞。正常情况下,当机体血糖增高时,α细胞分泌的胰高糖素减少;但在1型及2型糖尿病时,α细胞分泌的胰高糖素并不减少,反而有时会增高。目前,很多研究显示,α细胞已成为治疗糖尿病的靶点。有研究发现,采用胰高糖素拮抗剂可显著降低血糖。


第三,中枢系统。血糖调控为胰岛和中枢的双调控系统。中枢系统一方面依赖于胰岛素,糖尿病患者的中枢存在胰岛素抵抗,可引起一系列内分泌改变,如交感神经系统、血糖的改变;另一方面,中枢系统还受非胰岛素依赖因子如瘦素、FGF-21的调控。在糖尿病状态下,中枢存在瘦素抵抗,瘦素抵抗可导致下游糖稳态改变,从而参与高血糖的发生。


第四,肾脏机制。肾脏需要每天从原尿中排出180 g葡萄糖并完全吸收。糖尿病时,肾小管上皮细胞肾糖阈增高,故血糖进一步增高。很多研究显示,针对肾小管上皮细胞的SGLT2抑制剂可有效控制血糖,同时可降压、减重、降低心血管事件。这提示,这种全新机制对血糖控制及糖尿病预后改善有非常重要的意义。


第五,胃肠道。胃肠道上分布着很多内分泌细胞,可感受摄入的食物成分,并分泌很多胃肠激素如GLP-1、GIP、CCK等。胃肠道在糖代谢中的作用还表现在可分泌从胆管排泄的胆汁酸,后者对胰岛素敏感性起着非常重要的作用。此外,胃肠道还可通过肠道菌群调节糖代谢。糖尿病状态下,很多肠道菌群发生改变,可导致很多短链脂肪酸改变,而短链脂肪酸进入血液循环后可引起胰岛素抵抗,引发胰岛素分泌改变,从而对糖代谢产生影响。


第六,其他。很多研究表明,GLP-1受体激动剂在血糖控制中发挥重要作用,可有效调控血糖,且有一定剂量依赖性;DPP-4抑制剂也有非常好的血糖调控作用。治疗方面还包括代谢手术,其可对糖代谢产生很好的作用,甚至有效控制体重。代谢手术之所以可调控血糖,主要是其可改变肠道菌群,改变短链脂肪酸代谢等,从而达到代谢控制的目的。此外,研究证实,SGLT2抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的吸收来降低肾糖阈,达到治疗糖尿病目的。还有些现代研究显示,异体肠道菌群移植也可很好地改善胰岛素敏感性及调控血糖。


来源:《国际糖尿病》


 

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