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Blood:保护造血系统基因组和功能完整性需要耐受DNA氧化损伤。

中心点:

对DNA氧化损伤耐受可保护造血干细胞和祖细胞的基因组和功能完整性。

内源性DNA损伤诱导的复制压力与线粒体功能异常相关。

摘要:

内源性DNA损伤与干细胞功能减退和转化相关,标志着衰老。未被修复的DNA损伤会导致复制紧张和染色体断裂,进而引起细胞衰老和凋亡。至于干细胞和祖细胞如何处理累积的内源性DNA损伤,而这些又如何影响到细胞和组织的生理机能均尚不清楚。

研究人员通过对Rev1缺陷小鼠的造血系统的研究来阐述上述问题。Rev1是DNA跨损伤复制(TLS)的核心因子。Rev1破坏的造血干细胞和祖细胞的增殖能力差、复制紧张,予以抗氧化剂处理可得当缓解。

额外破坏对螺旋缠绕核苷酸损伤的整体核苷酸切除修复(ggNER)至关重要的基因Xpc,会造成围生期时小鼠造血干细胞丢失,随后进展骨髓丧失,3-4月龄时即出现致命性的再生障碍性贫血。这些与骨髓里的复制压力、染色体断裂、DNA损伤信号、衰老和凋亡相关。令人意外的是,Rev1Xpc双破坏小鼠的骨髓崩塌与线粒体进行性功能异常和氧化压力的剧增相关。

研究数据表明造血系统主要依赖于ggNER和Rev1依赖性TLS联合修复DNA螺旋缠绕氧化核苷酸损伤来保护染色体结构上和功能上的完整。TLS的易错性或许可以解释造血系统在机体衰老过程中突变的累积。

参阅文献:

Ana Matin-Pardillos,et al.Genomic and functional integrity of the hematopoietic system requires tolerance of oxidative DNA lesions.Blood.August 21,2017. https://doi.org/10.1182/blood-2017-01-764274

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