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Blood:TGF-β诱导的内源性PAI-1调控HSPCs停留在骨髓基质。

中心点:

TGF-β诱导的内源性PAI-1调控HSPCs在骨髓和外周的分布平衡。

细胞内PAI-1抑制HSPCs内的Furin依赖性的MT1-MMP的成熟,导致HSPC运动性受到抑制。

摘要:

造血干细胞和祖细胞(HSPCs)位于骨髓(BM)基质中,在需要的时候,可以迅速动员迁移至外周循环,说明HSPCs本质上极为活跃,但通常静置于骨髓基质中。

研究发现转录生长因子(TGF)-β诱导的内源性纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1激活有助于保持HSPCs停留在BM基质中。此外,还发现TGF-β信号下游靶点PAI-1的表达,可选择性增强基质中的HSPCs。功能性抑制TGF-β-PAI-1信号,会增加MT1-MMP依赖性的细胞运动,导致HSPCs从表达TGF-β的基质细胞(如巨噬细胞)上脱离。

而且,通过反式和双向移植实验证明PAI-1缺陷的HSPCs具有持续高活动性,表明是内源性而不是外源性的PAI-1,抑制HSPCs的活动性,使HSPCs停留在基质中。细胞内的PAI-1抑制蛋白转换酶Furin的蛋白分解活性,从而降低MT1-MMP的活性。MT1-MMP表达下调又反过来影响几种对HSPC定位起决定作用的黏附/去黏附分子的表达,如CD44, VLA-4和CXCR4。

该研究发现为研究细胞内蛋白质水解开辟了一个新的领域。细胞内蛋白质水解作为干细胞命运的调控机制,有可能可改善临床HSPC动员和移植协议。

参阅文献:

Takashi Yahata,et al.TGF-β-induced intracellular PAI-1 is responsible for retaining hematopoietic stem cells in the niche.Blood. August 18,2017.https://doi.org/10.1182/blood-2017-02-767384

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