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Cell:维生素C可能促使血癌干细胞死亡,有望抗白血病

维生素C可以“告知”骨髓中的有缺陷的干细胞成熟并正常死亡,而不是倍增引起血液癌。这是由纽约大学Langone Health Perlmutter癌症中心的研究人员领导的一项研究的发现,并于8月17日在“Cell”杂志上发表。


作者说,在许多患有某些白血病的患者中某些遗传变化已知会降低称为TET2的酶的能力,以鼓励干细胞成为成熟的血细胞,最终死亡。新研究发现维生素C在缺乏酶的小鼠中能够活化TET2功能。

相应的研究作者Benjamin G. Neel说:“高剂量维生素C可能成为TET2缺陷性白血病干细胞引起的血液疾病的安全治疗,最有可能与其他靶向治疗相结合的前景令我们感到兴奋。”

在10%的急性骨髓性白血病(AML)患者中发现了减少TET2功能的遗传密码(突变)的变化,30%的具有称为骨髓增生异常综合征的前白血病形式的患者,以及近50%的患有慢性骨髓单核细胞白血病。这样的癌症导致贫血,感染风险和出血,因为异常干细胞在骨髓中繁殖,直到它们干扰血细胞生成,随着人群数量的增加,病例数量增加。

作者认为,随着这些疾病的发展,新的检测结果表明,美国所有癌症患者中约有2.5%(即每年大约42,500名新患者)可能会出现TET2突变(包括淋巴瘤和实体瘤)。

细胞死亡开关

研究结果围绕着TET2与胞嘧啶之间的关系,四核苷酸是包含基因DNA代码的四个核酸“字母”之一。每个细胞类型具有相同的基因,但是每个细胞类型都具有不同的指令,以仅打开给定细胞背景中需要的那些。

这些“表观遗传学”调节机制包括DNA甲基化,称为甲基的小分子与胞嘧啶碱基的连接,其关闭含有它们的基因的作用。

甲基的前后连接和除去也可以调节干细胞中的基因表达,干细胞可以成熟,专门化并繁殖成为肌肉,骨骼,神经或其他细胞类型。但是骨髓也将保持干细胞池成熟,准备根据需要成为替代细胞。在白血病中,通常会告诉血液干细胞成熟的信号,使其不断繁殖和“自我更新”,而不是产生与感染相抵消的正常白细胞。

在本报告中研究的酶,Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)能使甲基的分子结构(氧化)发生变化,这些甲基被从胞嘧啶中除去。这种“去甲基化”导致干细胞直接成熟的基因,并开始反向自我毁灭作为正常工作的一部分。 Neel说,这是一种抗癌安全性机制,在TET2突变的血液癌患者中被破坏。

为了确定在异常干细胞中减少TET2功能的突变的影响,研究小组对小鼠进行了遗传改造,使得科学家们可以开启或关闭TET2基因。

类似于TET2突变在小鼠或人类中的天然存在的影响,可以使用分子生物学技术来关闭小鼠中的TET2引起异常的干细胞行为。值得注意的是,当TET2表达被遗传技术恢复时,这些变化是相反的。以前的工作表明,维生素C可以刺激TET2及其亲属TET1和TET3的活性。因为每个干细胞中TET2基因的两个拷贝中只有一个拷贝通常在TET2突变体血液疾病中受到影响,所以作者假设高剂量的维生素C只能静脉注射,可能会逆转TET2缺陷的作用提高剩余功能基因的作用。

事实上,他们发现维生素C与遗传上恢复TET2功能相同。通过促进DNA去甲基化,大剂量维生素C治疗诱导干细胞成熟,并且还抑制了植入小鼠的人类患者的白血病癌症干细胞的生长。

“有趣的是,我们还发现维生素C治疗对白血病干细胞具有类似于DNA损伤的作用,”首席研究人员Luisa Cimmino博士说。 “因此,我们决定将维生素C与PARP抑制剂(一种已知通过阻断DNA损伤修复引起癌细胞死亡的药物)相结合,并已经批准用于治疗某些卵巢癌患者。”

研究人员发现,这种组合对白血病干细胞的作用增强,进一步将其从自我更新转向成熟和细胞死亡。结果还表明,Cimmino说,维生素C可能驱动没有TET2突变的白血病干细胞死亡,因为它可以使任何TET2活性到位。

相应的作者Iannis Aifantis博士,纽约大学兰贡健康病理学系教授兼主任说:“我们的团队正在努力系统地鉴定遗传变化,从而有助于白血病患者的治疗。 “本研究将异常TET2驱动的DNA去甲基化的靶点添加到我们潜在的新治疗方法列表中。”
参阅文献:
Luisa Cimmino,Igor Dolgalev,Akihide Yoshimi.et al.Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression.Cell
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