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Kidney Int:慢性肾脏疾病的又一重要信号通路!

近期,一项发表在杂志Kidney Int上的研究评估了在慢性肾脏疾病(CKD)中激活素受体IIA(ActRIIA)的激活。此项研究使用了75天龄的Alport小鼠,通过使用ActRIIA配体捕获RAP-011的方法研究。

在小鼠长至200日龄时,有严重的CKD和相关的矿物和骨质疏松症(CKD-MBD),包括骨营养不良、血管钙化、心脏肥大、高磷酸盐血症、甲状旁腺功能亢进、FGF23升高和klotho降低。

CKD诱导的骨吸收和成骨细胞功能障碍相反,RAP-011增加骨形成。抑制ActRIIA阻止了Alport小鼠中主动脉外膜和中膜介质中钙磷灰石沉积的形成,并且将主动脉钙浓度从未处理的0.59mg/g显着降低到处理的0.36mg/g。

未处理小鼠的主动脉ActRIIA刺激增加p-Smad2水平以及sm22α和αSMA的转录。ActRIIA抑制剂反转成骨细胞转化标记Runx2和osterix在主动脉中的表达。未经处理的小鼠心脏重量明显增加26%,但在RAP-011治疗期间仍保持正常。

在150天龄的小鼠中,GFR显着降低了55%,但在RAP-011处理组中仅降低了30%。在200天龄的小鼠中,未处理小鼠中平均BUN为100mg/dl,而治疗组为60mg/dl。在200天龄的小鼠的肾脏中,ActRIIA和p-Smad2被诱导,MCP-1、纤连蛋白和间质纤维化也被刺激;而所有这些变化均被RAP-011的处理缓解。

此项研究表明:早期CKD的ActRIIA信号传导的激活有助于CKD-MBD成分的骨营养不良和心血管疾病以及肾纤维化。因此,在此项研究的Alport综合征模型中,抑制ActRIIA信号传导有助于改善和延缓CKD-MBD。

参阅文献:
Williams MJ, Sugatani T, et al. The activin receptor is stimulated in the skeleton, vasculature, heart, and kidney during chronic kidney disease. Kidney Int. 2017 Aug 23. pii: S0085-2538(17)30476-3. doi: 10.1016/j.kint.2017.06.016.


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