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移植后淋巴细胞增殖性疾病诊断进展与治疗规范

移植后淋巴细胞增殖性疾病(post-transplantation lymphoproliferative diseases,PTLD)为发生在造血干细胞移植或实体器官移植后的一类淋巴异常增殖性疾病,疾病谱从良性改变到肿瘤性病变,死亡率高,影响移植疗效。现就发生于造血干细胞移植后的PTLD近年来的诊断和治疗进展进行综述。


一、PTLD的流行病学


PTLD主要发生于移植后2~6个月,尤以移植后3~4个月发生率最高。近些年PTLD发生率有上升趋势,从1998年前的低于2%,上升到2011年后的6%以上。原因在于患者条件高危、人类白细胞抗原(HLA)不相合类型移植增多、移植中使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)增多,国外移植中心更多使用去T细胞处理。可以说,移植中危险因素的增多使得PTLD发生率逐年升高。


二、PTLD的发生因素


1.  EB病毒(EBV)感染


造血干细胞移植后发生PTLD的危险因素包括受者是否切脾、供者是否有EBV感染、供受者之间HLA配型相合情况、移植预处理方案使用ATG、移植后有无排异、有无输注间充质干细胞等因素,其最主要的危险因素是EBV感染。EBV感染可导致良性疾病(EBV血症、EBV感染)和恶性疾病(各种淋巴瘤)。EBV感染与PTLD的关系紧密,大部分PTLD患者外周血中病毒载量高,70%~80%患者的EVB拷贝数在1×104以上。


EBV结合B细胞的机制为EBV通过病毒糖蛋白和细胞受体附着于B细胞表面。EBV表面的糖蛋白350/220与B细胞表面CD21分子结合。EBV诱导PTLD的机制为EBV的LMP-1结构与CD40L近似,能结合至B细胞表面的CD40R活化NF-κB、JAK/STAT、ERK、MAPK、IRF4和Wnt信号途径致B细胞转化癌变。EBNA-1可抑制EBV阳性细胞凋亡,EBNA-2调控LMP-1和LMP-2的表达。在人体免疫力正常情况下,EBV感染B细胞后其基因组可持续存在于受感染的记忆B细胞中。造血干细胞移植患者,因监视调控B细胞的T细胞功能缺陷,失去对受感染B细胞及肿瘤细胞的清除能力,致使感染EBV的B淋巴细胞发生转化而导致PTLD。


但是诊断PTLD并不是一定要依靠EBV感染,有一部分PTLD患者是EBV阴性,且近年来这部分患者有增加趋势。分子基因研究显示,EBV阴性的PTLD在发病机制上和EBV阴性的恶性淋巴瘤类似,不同于EBV阳性的PTLD。大部分学者认为,EBV阴性的PTLD只是恰巧发生于免疫抑制状态下,而不是真正的PTLD。


2.  移植相关因素


移植相关因素是PTLD发生的另一重要因素。HLA匹配不合、免疫缺陷、供者年龄、无关供者都会增加PTLD危险度,去T细胞处理(包括体外去T和体内去T)显著增加PTLD发生风险,尤其是在无关供者移植、半相合移植类型中更是如此。


三、PTLD的病理分型


PTLD病理分型为四大类。(1)早期病变:包括反应性浆细胞增生和传染性单核细胞增多症样的PTLD。(2)多形性PTLD:细胞形态多种多样,可存在从B细胞至浆细胞各阶段的细胞。(3)单形性PTLD:单一形态的淋巴瘤细胞,如弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等。(4)经典霍奇金淋巴瘤样PTLD。PTLD的病理分型对于判断预后有一定意义,早期病变和多形性PTLD相对于单形性PTLD预后好。


四、PTLD的临床表现与诊断


PTLD临床表现多种多样,患者可出现感染或免疫等其他原因无法解释的发热、咽炎、淋巴结肿大、肝脾大、中枢神经系统症状甚至多器官功能不全等表现。辅助检查包括组织病理、EBV载量检测、血常规、清蛋白、电解质、乳酸脱氢酶、肾功能指标、乙型肝炎病毒等实验室检查,以及浅表淋巴结超声、胸腹盆腔CT等影像学检查。PET-CT在淋巴瘤中的评价作用同样适用于PTLD。


PTLD的诊断分级包括临床诊断和确诊。临床诊断依据包括:(1)外周血中EBV-DNA高载量;(2)淋巴结或肝脾大或其他终末器官病变;(3)缺乏合理的其他原因来解释。确诊依据包括:(1)相关器官受累的临床症状或体征;(2)活组织检查标本检测到EBV核酸或蛋白;(3)组织病理学具有PTLD特征(淋巴发育过程受阻、存在单克隆或寡克隆淋巴细胞)。


五、PTLD的治疗规范


造血干细胞移植后PTLD诊治流程见图1。移植后EBV感染及EBV相关PTLD的分级处理包括EBV活化的预防、抢先治疗和目标治疗。


图1  造血干细胞移植后淋巴细胞增殖性疾病诊治的流程图


EBV活化的预防措施包括:(1)预防性使用利妥昔单抗,可降低EBV血症的发生(CⅡ)[9,10];(2)可考虑使用EBV-细胞毒性T淋巴细胞(CTL)(CⅡ);(3)没有证据支持抗病毒药物可以降低PTLD的发生(DⅡ);(4)不推荐使用免疫球蛋白或干扰素进行预防(DⅢ)。


抢先治疗措施主要包括:(1)利妥昔单抗375 mg/m2,每周1次(1~4次)直至EBV-DNA检测阴性(AⅡ);(2)免疫抑制剂减量联合利妥昔单抗(AⅡ);(3)供者或第三方来源的EBV-CTL(CⅡ)。


PTLD的目标治疗措施包括一线和二线方案。一线方案主要为:(1)利妥昔单抗375 mg/m2,每周1次(AⅡ);(2)免疫抑制剂减量联合利妥昔单抗(AⅡ);(3)供者或第三方来源的EBV-CTL(CⅡ)。二线方案主要为:(1)供者淋巴细胞输注(DLI)(BⅢ);(2)联合化疗(CⅡ)。


这些措施的具体操作为:(1)免疫抑制剂减量(RI),需要做到日用量至少减少20%。小剂量泼尼松除外:<40 kg者每天≤0.2 mg/kg,>40 kg者≤10 mg/d。免疫抑制剂减量后患者EBV载量下降中位时间25 d。(2)利妥昔单抗单药治疗PTLD,375 mg/m2,每周1次,抢先治疗可用药1~4次直至病毒转阴性,目标治疗需用满4次,并且完全缓解(CR)后建议再进行4次额外的利妥昔单抗用药(每3周1次);(3)利妥昔单抗联合化疗治疗PTLD,4次单药利妥昔单抗后未达CR的患者建议考虑进行粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持下减量的细胞毒性化疗进行。


这些措施的主要优缺点为:(1)抗病毒治疗。主要药物有阿昔洛韦、更昔洛韦及西多夫韦等,虽有报道可减少外周血EBV载量,但临床上没有证据显示对PTLD有效。(2)减停免疫抑制剂。实体瘤移植后效果好,造血干细胞移植患者减停免疫抑制剂对恢复T细胞功能作用有限,并应警惕有可能诱发严重移植物抗宿主病(GVHD)。(3)利妥昔单抗。治疗效果较好,但影响B细胞免疫重建,需注意感染风险的增加。(4)EBV-CTL或DLI。国外报道有效率可达60%~80%,但EBV-CTL制备较难,费用高。(5)局部治疗。手术切除或放疗可用于移植后晚期发生的局限性PTLD。(6)细胞毒性化疗。CHOP、COEP等方案,可导致血细胞减少和植入失败,需慎重考虑。(7)免疫调节治疗,α-干扰素和免疫球蛋白效果不理想。


六、小结


PTLD是造血干细胞移植及实体器官移植后的一种严重并发症,其发生绝大多数与EBV感染关系密切。PTLD的诊断主要依据为临床表现、外周血EBV载量和病理结果。PTLD应进行分级诊断和分级治疗。基本的治疗流程为首先进行风险评估,治疗以免疫抑制剂减量联合利妥昔单抗为主,必要时可以进行EBV-CTL或DLI治疗,上述治疗效果不佳的患者可考虑全身化疗。


作者:刘占祥 黄文荣

来源:白血病·淋巴瘤, 2017,26(08): 502-505

 

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