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AJH:2017年慢性淋巴细胞白血病单药治疗进展

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慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种惰性的淋巴增殖性疾病,针对CLL患者,目前已发现大量影响的预后因素,但早期标准治疗仍为观察和等待策略。而需要治疗的患者中,伴有17p-/TP53mut的CLL患者对常规初始方案治疗反应差。随着对CLL发病机制的深入认识,以及靶向药物研究不断取得进展,越来越多的新药逐步被批准应用于CLL的治疗和临床研究中。本文将详细讨论单药方案治疗CLL的最新进展。


一、细胞毒类药物


烷化剂


烷化剂单药方案是CLL最初的一线方案,其中苯丁酸氮芥是几十年以来的治疗“金标准”。苯丁酸氮芥的优点是低毒性、低费用、口服药方便,主要缺点是剂量低难以获得完全缓解,而剂量过高会诱发不良反应(如血细胞减少、骨髓增生异常和继发急性白血病)。多试验证明,苯丁酸氮芥与抗CD20抗体联合应用较单独应用更有效(见下文)。因此,在苯丁酸氮芥使用受限的情况下,如年老体弱或不适合的患者,使用廉价的抑制细胞生长的药物是治疗的目标。


嘌呤类似物


目前有三种嘌呤类似物用于治疗CLL:氟达拉滨,喷司他丁和克拉屈滨,其中氟达拉滨是迄今为止在研究中表现出来的疗效最好。氟达拉滨单药方案产生的总有效率(OR)优于其他含烷化剂或糖皮质激素方案,缓解率和完全缓解率(CR)均优于常规化疗方案如CHOP、CAP和苯丁酸氮芥,但总生存率(OS)未显著改善。类似地,克拉屈滨单药治疗产生的CR率也高于苯丁酸氮芥+泼尼松,但生存期没有明显延长。


苯达莫司汀


苯达莫司汀(Bendamustine)是一种双功能基烷化剂,具有抗肿瘤和杀细胞作用。目前已被用于多种肿瘤的治疗,如非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、CLL及乳腺癌等。


研究资料显示,苯达莫司汀较苯丁酸氮芥更有效,但毒性较大,而且也未带来OS获益。与氟达拉滨相比,ORR较高(76% vs 62%),CR率也较高(27% vs 9%),中位PFS更长(20.1个月 vs 14.8个月),中位OS也更长(43.8个月 vs 41.0个月)。这些结果支持了苯达莫司汀可作为CLL潜在的单药治疗方案。


二、单克隆抗体


CD20单抗


CD20是B淋巴细胞表面的特异性标志性分子,表达于95%以上的正常或恶性B淋巴细胞表面。研究表明,CD20具有钙离子通道的功能,通过调节细胞内钙离子的浓度,影响细胞周期,调节细胞增殖与分化,甚至导致细胞凋亡的发生。抗CD20单抗在B细胞肿瘤中的应用越来越广泛。


利妥昔单抗对CLL的单药治疗疗效不及滤泡淋巴瘤,除非给予高剂量,但与化疗联合使用时,表现出的抗CLL活性非常好。


奥法木单抗是全人源化靶向抗CD20单克隆抗体,具有新的CD20结合表位,与CD20亲和力更强,具有更强的增强补体依赖性细胞毒性反应,与利妥昔单抗的抗体依赖性细胞介导细胞毒作用相似。研究中,201例对氟达拉滨难治或阿仑单抗难治的患者经奥法木单抗治疗后,ORR达51%,巨大肿块的患者ORR达44%。基于此,美国FDA和欧洲EMA批准该药可单独用于氟达拉滨难治或阿仑单抗难治的患者。


Obinutuzumab是首个进入临床研究阶段的糖化的人源化抗CD20单克隆抗体,具有更强的Fc受体结合力,抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应也更强。GAUGUIN试验评估了obinutuzumab单药方案在复发/难治性CLL患者中的安全性和有效性。第1阶段,13例患者接受了obinutuzumab 400–1200 mg (第1周期的第1、8天;第2~8周期的第1天);第2阶段,20例患者接受了固定的1000 mg治疗(第1周期的第1、8和15天,第2~8周期的第1天)。几乎所有患者均发生了输液相关反应,但大多较轻微。第1阶段和第2阶段分别有7例和1例患者发生了3/4级中性粒细胞减少症。ORR分别为62%(第1阶段)和30%(第2阶段),中位PFS为10.7个月(第2阶段)。该研究表明,obinutuzumab治疗CLL有效,应进一步开展随机试验探讨更有效的obinutuzumab 联合方案。


其他单克隆抗体


阿仑单抗是一种靶向于T细胞及B细胞上CD52蛋白的单克隆抗体。研究资料显示,阿伦单抗单药治疗既往接受过烷化剂治疗,并且在氟达拉滨二线治疗后无效或复发的CLL患者,反应率为33%~53%,中位反应时间为8.7~15.4个月。另外,研究也表明,阿伦单抗治疗伴高危遗传学异常如del(11q)或del(17p)和TP53的CLL患者有效。因此,阿伦单抗对这类存在不良预后特征的患者是一种合理的治疗选择。


前瞻性随机试验比较了阿伦单抗和苯丁酸氮芥的疗效。结果显示,阿伦单抗产生的ORR、CR和PFS均更优,同时也降低了疾病进展或死亡风险,至疾病进展的时间也显著延长。基于此,阿伦单抗被批准用于CLL的一线治疗方案,但由于相关药企的战略性问题,该药于2012年撤出市场,并且只有通过国际“同情用药程序”才可获得。


四、BCR信号通路药物


B细胞受体(BCR)复合物及其介导的下游信号途径在正常B细胞及多种B细胞肿瘤中发挥着着至关重要的作用,调控BCR途径关键分子的活性可以选择性地促进或抑制特定B细胞扩增。近年来,针对此通路上不同成分的靶向药物在B细胞肿瘤的临床试验中取得良好的治疗效果,如脾酪氨酸激酶抑制剂、PI3K抑制剂、Bruton′s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂等。


Idelalisib


Idelalisib是选择性抑制PI3Kδ异构体的一类小分子药物,没有促进正常T细胞或自然杀伤细胞的凋亡,也没有用干扰抗体介导的细胞毒作用。


在1期试验中,54例复发/难治性CLL患者接受了Idelalisib治疗,这些患者存在一些不良预后风险如巨大肿块、既往接受过强化治疗、难治、未突变IGHV以及del17p和/或TP53。所有患者口服6个剂量水平的Idelalisib,评估临床疗效时仍在接受治疗。最常见的3级以上不良反应是肺炎、中性粒细胞减少性发热和腹泻。ORR为72%,中位PFS为15.8个月。总之,这些结果促进了Idelalisib联合方案的研发。


Ibrutinib


Ibrutinib是第一个被批准用于临床的BTK靶向抑制剂,能诱发B细胞淋巴瘤和CLL发生细胞凋亡。56例复发/难治性B细胞淋巴瘤和CLL口服了剂量逐渐增加的Ibrutinib。50例可评价患者的ORR为60%,包括16%的CR。所有患者的中位PFS为13.6个月。最常见的治疗相关不良反应为病毒感染。


另一项研究中,85例复发/难治性CLL或SLL患者接受了Ibrutinib治疗,其中51例接受420mg的日剂量,34例患者接受840mg的日剂量。不良反应主要是1级或2级,包括短暂腹泻、疲劳和上呼吸道感染。两剂量组的ORR相同,均为71%。26个月时,估计PFS率为75%,OS率为83%。


一项3期试验比较了Ibrutinib和奥法木单抗在CLL患者中的疗效,共纳入391例复发/难治性CLL或SLL患者。中位随访9.4个月,Ibrutinib明显改善了PFS,中位持续时间未达,奥法木单抗组为8.1个月;Ibrutinib也明显改善了OS。12个月时,Ibrutinib组和奥法木单抗组的OS率分别为90%和81%。


另外,研究人员对308例接受Ibrutinib治疗的患者停药及预后进行了分析。中位随访20个月,232例患者仍在接受治疗,31例患者因疾病进展中止治疗,45例患者因其他原因中止治疗。疾病进展包括Richter’s转化或侵袭性CLL。Richter’s转化的中位生存期为3.5年,CLL进展后的中位生存期为17.6个月。8例Richter’s转化的患者外周血深度测序发现有2例患者存在BTK相关突变,淋巴结样本测序未发现BTK或PLCG2相关突变;11例CLL进展的患者外周血和淋巴结深度测序发现均存在BTK或PLCGgamma2相关突变。所有患者在治疗前均未检测到这些突变。


另有随访分析发现,基线复杂的染色体核型、del(17)(p13.1)和年龄小于65岁是疾病进展的风险因素。85%的复发患者再次检测到BTK或PLCG2相关突变。纳入前瞻性研究的112例患者中,8例患者经历了复发,所有这些患者在复发前都存在耐药突变。另外8例不符合复发标准的患者也发现了耐药突变。总之,这些发现强调了BCR通路在CLL治疗中的重要性。


2017年08月24日,BTK口服靶向药物——伊布替尼(Ibrutinib) (亿珂®)正式获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准,适用于既往至少接受过一种治疗的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)患者的的治疗。


Acalabrutinib


Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂,更有选择性地阻断BTK通路,同时还不破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通路,从而就可以避免或者降低和癌症疗法相关副作用的产生。研究显示,61例复发性CLL患者经该药治疗后表现出高反应率,但这个研究发表时仅随访了14.3个月。因此,后期需要更成熟的数据进一步明确这种药物的临床价值。


五、BCL-2抑制剂


BCL-2家族蛋白是细胞凋亡过程中的关键调节因子,包括促凋亡和促存活蛋白。癌细胞在这个家族中改变平衡从而能够逃避凋亡。BCL-2的过度表达是CLL的标志并构成一个重要的治疗目标。


Venetoclax (ABT-199)


ABT-199是一种高效的、口服生物利用度高的选择性BCL-2抑制剂,3例难治性CLL接受单剂量ABT-199治疗后导致了24h内的肿瘤溶解。这些数据表明,选择性BCL-2抑制剂显示出对BCL-2依赖的肿瘤的治疗前景。一项I期临床研究中,ABT-199取得了85%的ORR,13%的CR和72%的PR。有趣的是,88%伴17p缺失的患者和75%对氟达拉滨耐药的患者,至少达到了PR。ABT-199主要的不良反应是肿瘤溶解综合征和中性粒细胞减少症。为了探讨最佳剂量,研究人员开展了一项剂量扩展试验,共包含8个剂量组,剂量范围150~1200 mg/d。结果发现,所有剂量水平的ABT-199都表现出一定疗效,纳入该研究的56例患者中仅发生了3例肿瘤溶解综合征,1例死亡。最大耐受剂量仍未确定。各亚组的ORR为71%~79%,CR率为20%,MRD阴性率为5%。400mg剂量组15个月时预计PFS率为69%。


另外,研究人员也评估了ABT-199单药方案对伴del(17p)的复发/难治性CLL患者的疗效。中位随访12.1个月,107例患者的ORR达79.4%。最常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少症、感染、贫血和血小板减少症。59例患者发生了严重的不良反应,其中最常见的为发热、自身免疫性溶血性贫血、肺炎和发热性中性粒细胞减少症。


综合这两项研究结果表明,ABT-199单药方案对del(17p)复发/难治性CLL患者有效且易耐受,为极高危CLL提供了一种潜在的治疗选择。


六、免疫调节剂


免疫调节剂也同样在CLL的治疗中发挥作用。CLL是以体液免疫缺陷伴与此相关的肿瘤细胞微环境的改变为特征,这个特点促进恶性肿瘤细胞的选择性存活。免疫调节药物通过改变细胞因子和肿瘤细胞微环境的细胞特征来发挥治疗作用,已被证明是一种有效的治疗CLL的药物。


来那度胺


来那度胺在体外和体内诱导了CLL细胞上功能性CD154抗原的表达,伴随活化的表型,可能因此纠正这种疾病的体液免疫缺陷。在一个2期研究中,60例年龄>65岁的CLL患者接受来那度胺治疗,初步剂量为5mg/d,口服,共56d,然后调高至25mg/d,持续治疗直至疾病进展。在平均随访的29个月中,53例(88%)均存活,32例(53%)继续治疗。估计2年PFS为60%。来那度胺治疗的ORR为65%。中性粒细胞减少症是最常见的3/4级治疗相关的毒性,34%的治疗周期中发生了这种情况。13%的患者发生重大感染或中性粒细胞减少伴发热。该研究显示,来那度胺治疗老年伴症状明显的CLL患者的耐受性较好,能诱导持久的缓解。


来那度胺与利妥昔单抗的联合方案增加了反应率,且不增加毒性,甚至对del(17p)和/或未突变IGHV状态的患者同样有效。在一项2期试验中,59例复发难治性CLL患者接受了这一联合方案的治疗。ORR为66%,包括CR率12%,PR率12%。至治疗失败的时间为17.4个月。最频发的3/4级不良反应为中性粒细胞减少症。14例患者发生3~4级感染或发热。这些结果表明,该联合方案对难治性CLL患者是一个有益的选择,值得进一步研究。


另有研究探讨了氟达拉滨、利妥昔单抗和来那度胺联合方案的疗效,但由于高毒性和低反应率,研究被早期终止。


Flavopiridol是CDK激酶抑制剂,与免疫调节剂来那度胺均对于CLL有效,反应率为51%,二者增加剂量可导致肿瘤溶解综合征和燃瘤反应。这两种药物均不造成T细胞缺乏,因此联合应用有可能降低毒性、提高疗效。


来那度胺对高危CLL维持治疗的前景看似很可观。在一项研究中,研究人员纳入免疫化疗后至少达到部分缓解、存在MRD且同时存在未突变IgHV基因或TP53异常的CLL患者。


56例患者接受了来那度胺的维持治疗,29例接受安慰剂维持治疗。最常见的不良反应为皮肤或胃肠道疾病、感染、血液学或一般性疾病。中位观察17.9个月,安慰剂组的中位PFS为13.3个月,来那度胺组未达。来那度胺组观察到MRD阴性转化。就此而言,来那度胺是一种有效的维持治疗方案,能降低一线治疗后MRD阳性的CLL患者的进展风险。


Pembrolizumab


临床前数据显示,程序性死亡受体1(PD-1)是一种抑制CLL免疫监视的重要免疫抑制分子。在2期试验中,25例复发性CLL患者和9例Richter综合征的患者接受200 mg的pembrolizumab(人源化抗PD-1单克隆抗体)治疗。4/9例Richter综合征患者和0/16例CLL患者产生客观反应。15例患者发生了3级以上不良反应。9例Richter综合征患者中CR 1例,PR 3例,SD 3例,PD 2例,ORR为44%。而CLL患者没有获得CR和PR,只有3例患者获得SD,ORR为16%。6个月时,RS患者和CLL患者的总生存率分别为73%和59%。中位生存期为10.7个月。该研究表明,pembrolizumab单药治疗复发难治的CLL和RS患者安全性良好,但只在RS患者中表现出了活性,在复发难治的CLL患者中没有表现出抗肿瘤活性。


CAR-T细胞疗法


另一个研究热点是CAR-T细胞疗法,多项研究已证明CAR-T疗法在CLL中的活性。复发难治性CLL患者单用CAR-T疗效,约25%~45%的患者获得持久性完全缓解。另有研究显示与伊布替尼可能存在协同作用。2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道的一项小型研究的早期结果显示,高危CLL患者经Ibrutinib联合CAR-T联合治疗后,CR率达89%,但需要更长时间的随访来明确这些结果的持久性。


编译自:Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment.American journal of hematology.2017

 

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