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复发难治多发性骨髓瘤靶向治疗进展

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性增殖性疾病。骨髓中克隆性浆细胞异常增生,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),导致相关器官及组织损伤(ROTI),常见临床表现为骨病、贫血、肾功能不全及感染。MM传统治疗采用药物联合化疗,一些新药如硼替佐米、来那度胺的临床应用,极大地提高了MM患者的疗效,但由于骨髓瘤的异质性,极易产生复发耐药,且难治复发患者疾病进展迅速、生存期短、预后极差。本文主要对复发难治性MM(RRMM)的靶向治疗进展进行综述。


一、免疫调节剂


1.  沙利度胺


沙利度胺是一种较早应用于RRMM的免疫调节剂,其机制是通过激活caspase 8途径诱导细胞凋亡、影响细胞因子信号转导、抗新血管生成等作用靶向杀伤骨髓瘤细胞。国内外大量数据显示沙利度胺单药治疗RRMM,有30%的患者可获得部分缓解(PR),1年总生存(OS)率为60%。当然,沙利度胺与传统化疗药物相结合治疗RRMM也有很好的缓解率,如沙利度胺联合地塞米松治疗可使RRMM患者总体反应率(ORR)高达63.5%,而脂质体多柔比星的加入使RRMM患者的ORR达92%,接近完全缓解(nCR)率30%,但其血液系统毒性及感染的发生率也相应升高[3]。沙利度胺常见的不良反应有头晕、恶心、嗜睡、皮疹、便秘、致畸作用、周围性神经炎等,在联合治疗中可有血液系统毒性、感染、深静脉血栓,必要时需对症治疗。Sharma等回顾性研究了12例RRMM患者长期服用沙利度胺的安全性及不良反应,中位治疗时间为47个月(29~60个月),结果显示便秘和嗜睡是最常见的不良反应,1例患者出现下肢深静脉血栓(抗凝治疗后好转),其他不良反应包括感染、皮疹,但无死亡,因此,我们认为RRMM患者长期服用沙利度胺是安全、可行的。


2.  来那度胺


来那度胺在结构上与沙利度胺相似,可直接作用于细胞周期,通过影响调控因子的表达来诱导细胞凋亡,主要的不良反应包括骨髓抑制、乏力、深静脉血栓,但与沙利度胺相比,周围神经病变及嗜睡几乎未曾观察到。美国国立综合癌症网络(NCCN)MM临床实践指南推荐来那度胺/地塞米松为RRMM挽救治疗方案之一。Dimopoulos等对两大随机Ⅲ期临床试验进行分析,该试验纳入700例RRMM患者,随机接受来那度胺+地塞米松、地塞米松+安慰剂治疗,结果提示来那度胺组与安慰剂组相比,其OS率(60.6 %比21.9 %)、完全缓解(CR)率(15.0 %比2.0 %)、疾病进展时间(93.4个月比4.6个月)、缓解持续时间(15.8个月比7.0个月)均明显改善。对于其安全性及有效性,有学者回顾性分析了2007年3月至2011年3月已接受来那度胺联合地塞米松治疗的67例RRMM患者,结果提示这些患者中位OS时间为33.2个月,且接受来那度胺前的治疗(如传统方案、自体或异体干细胞移植)对OS无明显影响。其主要的非血液系统毒性为感染(25 %)、血栓事件(18 %)。


3.  泊马度胺


泊马度胺是第二代免疫调节剂,具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抗血管生成及免疫调节的作用。与第一代免疫调节剂相比,泊马度胺具有更强的抗肿瘤活性。其最佳起始剂量为4 mg/d,口服21 d,以28 d为1个治疗周期,与地塞米松联合具有协同作用[8]。目前已有多个国家批准将该方案应用于至少接受过两种治疗药物(包括来那度胺和硼替佐米)、对治疗无应答和末次治疗后60 d内进展的MM患者。对于RRMM患者,与联合大剂量地塞米松及单用泊马度胺相比,泊马度胺联合小剂量地塞米松明显改善了患者的无进展生存(PFS)、OS及疾病进展时间[9],是一种安全有效的治疗方案。其最常见的不良反应为3~4级骨髓抑制。


二、蛋白酶体抑制剂


1.  硼替佐米


硼替佐米是首个应用于临床治疗的蛋白酶体抑制剂,其可特异性抑制蛋白酶体的活性,抑制与细胞增殖相关基因的表达,减少白细胞介素6(IL-6)等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和黏附因子的表达,最终导致肿瘤细胞凋亡。该药已被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准应用于RRMM患者,研究显示以硼替佐米为基础的联合化疗方案ORR可达65 %以上,中位PFS及中位OS时间分别为14个月和57个月,4年OS率为67 %。33.1 %患者未观察到药物毒性,35.9 %患者出现了3~4级的不良反应,包括神经毒性、中性粒细胞减少、血小板减少及感染。因此,以硼替佐米为基础的联合方案在RRMM患者挽救性治疗中具有良好的安全性及耐受性。同样,硼替佐米联合地塞米松方案在治疗老年复发难治患者中也取得了显著疗效,其中11.0 %患者达CR,12.5 %患者达非常好的部分缓解(VGPR)。最常见的不良反应为血小板减少、贫血、神经病变、胃肠道并发症、肾衰竭及感染。


2.  卡非佐米


卡非佐米是新一代的蛋白酶体抑制剂,属于不可逆蛋白酶体抑制剂,通过泛素-蛋白酶体途径产生持续的蛋白酶体抑制作用。目前卡非佐米已被阿根廷、以色列、墨西哥及美国批准用于RRMM患者。在一个多中心Ⅱ期临床试验中,纳入46例RRMM患者,包括已接受硼替佐米、免疫调节剂治疗后复发的患者,给药方式:卡非佐米20 mg/m2(第1、2、8、9、15、16天),每28 d为1个周期,连续12个周期,结果显示ORR为16.7 %,临床获益率(CBR)为23.8%。近年有研究者对卡非佐米、泊马度胺联合地塞米松(CPD)方案进行研究,共32例RRMM患者接受了治疗,结果显示CPD方案具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。Siegel等分析了单用卡非佐米的526例患者的安全性,最常见的不良反应包括疲劳(55.5%)、贫血(46.8%)、恶心(44.9%),且无明显骨髓抑制,中性粒细胞减少性发热的发生率仅1.1 %。与硼替佐米相比,周围神经病变的发生率较低(13.9%),因不良反应停药或减量的发生率也较低。因此,我们认为卡非佐米作为一种治疗RRMM患者的新药,有很好的发展前景。


3.  其他蛋白酶体抑制剂


ixazomib是第一种口服蛋白酶体抑制剂。在Ⅰ期试验中,60例RRMM患者接受了单药ixazomib 0.24~2.23 mg/m2(第1、4、8、11天,21 d为1个周期)的治疗,结果显示55例患者中15 %取得了PR或好转,76 %患者疾病趋于稳定,常见不良反应为血小板减少、腹泻、恶心、乏力、呕吐、周围神经病变。此外,另一种口服生物制剂oprozomib(ONX 0912)能抑制20S蛋白酶体β5/LMP7的CTL活性,目前该药物正在进一步研究中。


三、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)


目前一些体外研究证实,HDACI可通过提高细胞内组蛋白的乙酰化程度及p21等基因的表达等途径,抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和(或)凋亡来影响骨髓瘤细胞的生存。帕比司他作为一种口服生物制剂,能通过调节基因表达和蛋白质代谢来发挥抗骨髓瘤活性。在一项多中心Ⅲ期临床试验中,纳入768例RRMM患者,随机接受帕比司他或安慰剂联合硼替佐米、地塞米松治疗,结果显示帕比司他组中位PFS时间明显长于安慰剂组,分别为12.0个月和8.1个月,同样,帕比司他组表现出更好的OS时间(33.6个月比30.4个月,P=0.26)、ORR(61%比55%,P=0.09)、CR率和nCR率(28%比16%,P=0.00006)基于这项试验,该药在2015年2月被美国FDA批准可联合硼替佐米和地塞米松用于既往至少接受2种方案治疗失败的MM患者,其是首个用于治疗MM的HDACI。其常见不良反应为血小板减少、白细胞减少、腹泻、乏力或疲劳。rocilinostat(ACY-1215)是一种选择性HDAC6抑制剂,易被肿瘤细胞吸收,且与硼替佐米联用时具有抗骨髓瘤活性,目前该药正在研究中。


四、单克隆抗体


1.  elotuzumab


CS1是一种细胞表面糖蛋白,高度表达于骨髓瘤细胞表面,但不存在于其他组织细胞和造血干细胞表面,而elotuzumab是靶向作用于CS1的人源化IgG1型单克隆抗体,通过靶向作用于SLAMF7来激活自然杀伤(NK)细胞,达到杀伤骨髓瘤细胞的目的,而对正常组织细胞不造成影响。目前elotuzumab仍处于研发阶段,在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中已取得了较为满意的疗效,在一项Ⅲ期临床试验中,有646例患者随机接受elotuzumab联合来那度胺、地塞米松(elotuzumab组)或单独来那度胺+地塞米松(对照组)治疗。结果显示elotuzumab组与对照组的1年PFS率分别为68%和57%,2年的PFS率分别为41%和27%,中位PFS时间分别为19.4个月和14.9个月。而elotuzumab组的ORR为79%,对照组为66%,差异具有统计学意义。因此,接受elotuzuma联合来那度胺、地塞米松治疗的RRMM患者疾病进展或死亡的风险可降低30%。其常见不良反应为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、疲劳和肺炎。


2.  daratumumab


骨髓瘤细胞均表达CD38。daratumumab是一种新型的IgG1k抗体,能够特异性结合MM细胞表面的CD38分子,发挥广谱抗肿瘤活性。在Ⅰ~Ⅱ期临床试验中已证实,daratumumab能明显降低血清M蛋白及骨髓浆细胞的比例。在Ⅱ期试验阶段,30例患者接受daratumumab 8 mg/kg,每周一次治疗,42例患者16 mg/kg,每月2次治疗,连续用药24个月。16 mg组ORR为36 %,其中15例达到PR以上的缓解,包括2例CR和2例VGCR;而8 mg组的ORR为10%,其中3例达PR。16 mg组中位PFS时间为56个月,且有65%患者1年内疾病无进展。常见不良反应为肺炎和血小板减少。因此,单药应用于RRMM患者的daratumumab具有可靠的安全性和有效性[22]。


3.  siltuximab


IL-6是MM细胞生长和生存的关键性细胞因子,siltuximab是一种嵌合型的IL-6单克隆抗体。体外实验研究表明,siltuximab可增强硼替佐米及糖皮质激素的抗骨髓瘤效应。国外进行了一项随机、双盲Ⅱ期临床试验,分为siltuximab+硼替佐米(siltuximab组)、安慰剂+硼替佐米(安慰剂组)两组,共281例RRMM患者被随机分入这两组。结果显示siltuximab组中位PFS时间(8.0个月比7.6个月)、OS率(55 %比47%)、CR率(11%比7%)、中位OS时间(30.8个月比36.8个月),与安慰剂组相比,差异无统计学意义。因此siltuximab的加入并不能改善RRMM患者的PFS或OS。但Orlowski等在试验中观察到siltuximab组中C反应蛋白持续抑制,提示siltuximab对肿瘤具有抑制作用,且不影响硼替佐米药代动力学。


4.  dacetuzumab


CD40属于肿瘤坏死因子受体超家族,在B细胞和原代MM细胞表达,参与细胞的增殖和迁移。dacetuzumab是一种人源化的CD40单克隆抗体,通过阻断抗原与抗体结合,发挥抗B细胞来源血液肿瘤的作用。体外实验证实dacetuzumab可诱导骨髓瘤细胞凋亡,体内试验表明dacetuzumab与其他单克隆抗体合用具有较强的抗肿瘤效应,在MM治疗方面仍处于Ⅰ期研究阶段。


五、热休克蛋白抑制剂


热休克蛋白90(HSP90)是一种高度保守的分子伴侣,能通过调节客户蛋白的稳定性、激活细胞内因子,在致癌信号转导、血管新生、抗凋亡等方面发挥重要作用。而MM细胞中热休克蛋白(HSP)表达水平升高,与MM细胞耐药有关。选择性HSP90抑制剂具有抑制MM细胞增殖和诱导MM细胞凋亡的作用。tanespimycin是一种HSP90的靶向抑制剂,通过细胞内泛素化蛋白的累积而与硼替佐米发挥协同抗肿瘤作用。在这项Ⅱ期试验中,研究者将剂量调整为tanespimycin 340 mg/m2,硼替佐米1.3 mg/m2,第1、4、8、11天给药,每21 d为1个给药周期,63例RRMM患者完成了该项试验。结果显示患者对联合用药均有良好的耐受性,极少数患者出现了中性粒细胞减少、便秘、厌食(<10%)。在这些受试者中,2例(3%)CR,8例(12%)PR。该研究证实,对于治疗RRMM患者,tanespimycin是一种很有前景的药物。


六、其他靶向治疗药物


1.  依维莫司


依维莫司是口服的雷帕霉素靶蛋白抑制剂,通过影响内皮细胞中的血管源性途径信号转导,改变细胞分裂进程及抑制血管发生来影响肿瘤生长,现作为免疫抑制剂已被批准应用于心脏及肾脏移植患者中。近年来研究者发现该药具有抗骨髓瘤活性,尤其对于RRMM患者具有可行性。由于依维莫司与来那度胺具有协同作用,有研究者开展了一项依维莫司联合来那度胺治疗RRMM患者的Ⅰ期临床试验。纳入26例患者,最大耐受剂量为依维莫司5 mg/d、来那度胺15 mg/d,连续口服21 d,以28 d为1个周期。结果表明ORR为65 %,包括1例CR及4例PR,中位PFS时间为5.5个月,中位OS时间为29.5个月,而剂量限制性毒性为中性粒细胞减少及血小板减少。研究者认为将来依维莫司可作为RRMM患者治疗方案的一种新选择。


2.  苯达莫司汀


苯达莫司汀是一种烷化剂,单药或与其他化疗药物联合用于治疗淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、浆细胞肿瘤等多种血液系统疾病。在合并有肾功能不全的RRMM患者中,苯达莫司汀具有较好的耐受性,轻中度肾损害患者的中位PFS和OS明显优于透析患者。而对于骨髓移植后复发的骨髓瘤患者,苯达莫司汀联合美法仑被用作移植预处理方案。


3.  palbociclib(PD-0332991)


palbociclib是首个化学合成的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和CDK6的选择性抑制剂,被美国FDA批准应用于乳腺癌患者。在一项1/2期的研究中,Niesvizky等将其与硼替佐米、地塞米松联合用于治疗RRMM患者,证实其具有较强的抗骨髓瘤活性,44 %患者疾病稳定,目前palbociclib仍处于研究阶段。


七、结语


RRMM目前仍是一种无法治愈的疾病,尤其是老年患者。近几年对发病机制的研究,新的靶向针对发病机制药物的出现,使RRMM患者缓解率、无病生存期明显改善。以新药为基础的多药联合治疗RRMM患者获得较好的治疗效果,将是一个新的发展趋势及研究热点。


来源:白血病·淋巴瘤, 2017,26(07): 436-440

 

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