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血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的预防及治疗

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侵袭性真菌病(IFD)系指真菌侵入人体,在组织、器官或血液中生长、繁殖,并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,参照国外的一些标准和指南,对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则进行了再次修订,以下为修订后的侵袭性真菌病的治疗部分内容。


一、预防治疗


 初级预防(primary anti-fungal prophylaxis)


指具有IFD高危因素的患者,出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFD发生。


初级预防推荐抗真菌药物:


(1)粒缺化疗患者:泊沙康唑(200 mg/次,3次/d)、氟康唑(200~400 mg/d)、伊曲康唑(200 mg/次,2次/d静脉序贯口服)、伏立康唑(4 mg•kg-1•次-1,2次/d静脉序贯口服);

(2)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗患者:泊沙康唑(200 mg/次,3次/d)、米卡芬净(50 mg/d)、氟康唑(200~400 mg/d口服或静脉点滴)、伊曲康唑(200 mg/次,2次/d静脉序贯口服)、伏立康唑(4 mg•kg-1•次-1,2次/d静脉序贯口服)和卡泊芬净(50 mg/d)等。


◆  再次预防(secondary anti-fungal prophylaxis)


指对既往具有确诊或临床诊断IFD病史的患者,在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植(HSCT)治疗时,给予既往IFD治疗有效的抗真菌药物,以预防IFD再次发生。


再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物,剂量与初级预防相同,多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素脂质体或泊沙康唑等。


◆  预防治疗的疗程


预防治疗的疗程主要取决于患者IFD高危因素的改善,如再生障碍性贫血或接受化疗患者应覆盖粒缺期(至中性粒细胞恢复>0.5×109/L),HSCT治疗患者一般至少覆盖移植后3个月,合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗的患者则疗程应延长至移植物抗宿主病(GVHD)临床症状控制,免疫抑制剂基本减停为止。


二、经验治疗和诊断驱动治疗


◆  经验治疗


经验治疗以持续粒缺发热且广谱抗菌药物治疗4~7 d无效作为启动治疗的主要标准,推荐用于IFD高危患者;对于低危患者,则推荐在具有临床影像学异常或血清GM/G试验阳性等IFD诊断依据时进行治疗,即诊断驱动治疗。


血液病患者IFD病原体中曲霉菌多见,且念珠菌感染中非白念珠菌比例渐增多,因此经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物,目前可选择药物包括伊曲康唑(200 mg/次,1次/12 h,静脉点滴2 d,以后200 mg/d静脉点滴)、卡泊芬净(首日70 mg/d静脉点滴,以后50 mg/d静脉点滴)、脂质体两性霉素B(3 mg•kg-1•d-1静脉点滴)、两性霉素B(0.5~1.5 mg•kg-1•d-1静脉点滴)、米卡芬净(100~150 mg/d静脉点滴)和伏立康唑(第1天6 mg•kg-1•次-1,1次/12 h静脉点滴;以后4 mg•kg-1•次-1,1次/12 h静脉点滴,或200 mg/次,2次/d口服)。对于接受覆盖曲霉菌广谱抗真菌药物预防治疗的患者,IFD经验治疗药物选择仍不明确,一般推荐换用其他类型抗真菌药物,如棘白菌素类(卡泊芬净)或脂质体两性霉素B。


◆  诊断驱动治疗


诊断驱动治疗是指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效的持续性粒缺发热,合并IFD临床影像学标志(肺部影像学检查提示IFD相关影像学改变)和微生物学标志(如GM/G试验阳性),且尚未达到确诊或临床诊断IFD时给予的抗真菌治疗。


诊断驱动治疗的优势在于避免单纯依据发热而进行的经验性抗真菌治疗的过度应用,并且根据IFD相关敏感标志,尽早开展抗真菌治疗以保证疗效。与经验治疗比较,诊断驱动治疗尤其适用于IFD低危患者(如粒缺持续时间<7 d),显著降低临床抗真菌治疗使用率,且未明显增加临床诊断和确诊IFD发生率,对总体生存率无显著影响。诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗,选择药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B及其脂质体。


◆  经验治疗和诊断驱动治疗的疗程


经验治疗和诊断驱动治疗疗程根据IFD证据而定,至少应用至体温降至正常、临床状况稳定,而诊断驱动治疗的疗程依据应包括IFD相关微生物学和/或影像学指标恢复正常。


三、目标治疗


IFD的目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊IFD标准时而进行的抗真菌治疗。由于感染病原菌较明确,可依据真菌种类、药物抗菌谱、患者具体情况选择用药。


◆  念珠菌感染的目标治疗


念珠菌血症


对于非粒缺患者,氟康唑(第1天800 mg/d静脉点滴,以后400 mg/d静脉点滴)、卡泊芬净(第1天70 mg/d静脉点滴,以后50 mg/d静脉点滴)和米卡芬净(100~150 mg/d静脉点滴)均为推荐治疗药物;两性霉素B和伏立康唑、伊曲康唑可作备选药物;对于病情严重或曾用唑类抗真菌药物预防治疗的患者,首选棘白菌素类药物。


对于粒缺伴念珠菌病的患者,棘白菌素类和脂质体两性霉素B可作为首选用药。若未曾用唑类抗真菌预防治疗,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑可作初始治疗药物。对于光滑念珠菌,推荐首选棘白菌素类药物,其次为脂质体两性霉素B。对于近平滑念珠菌,推荐首选氟康唑和脂质体两性霉素B。对于克柔念珠菌,可选择药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素B、伏立康唑。念珠菌血症患者应考虑拔除中心静脉置管,若保留静脉导管,推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素B治疗。念珠菌血症患者抗真菌治疗应持续至临床症状和体征恢复且确认血培养转阴性后2周以上。


播散性念珠菌病


对临床情况稳定、非粒缺患者,使用氟康唑400 mg/d静脉点滴或伊曲康唑静脉注射。伴粒缺的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者,推荐棘白菌素类、两性霉素B及其脂质体、伏立康唑等。播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病,抗真菌治疗疗程至少应持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收,常需数月时间。慢性播散性念珠菌病持续接受抗真菌治疗条件下,可根据原发疾病治疗需要进行后续化疗或HSCT治疗。


中枢神经系统念珠菌病


中枢神经系统念珠菌病推荐脂质体两性霉素B和伏立康唑治疗。如果患者临床症状稳定、既往未进行三唑类药物预防、粒缺恢复且体外药敏试验证实敏感,可推荐氟康唑治疗。中枢神经系统念珠菌病治疗应持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少4周。


四、侵袭性曲霉菌病(IA)的目标治疗


 IA治疗药物选择


临床诊断和确诊IA患者的一线治疗推荐伏立康唑(第1天6 mg•kg-1•次-1,1次/12 h静脉点滴;以后4 mg•kg-1•次-1,1次/12 h静脉点滴)。脂质体两性霉素Liposomal AmB(3~5 mg•kg-1•d-1)也有较好的治疗反应。


IA目标治疗的其他备选药物还包括:卡泊芬净(第1天70 mg/d静脉点滴,以后50 mg/d静脉点滴)、米卡芬净(100~150 mg/d静脉点滴)和伊曲康唑(200 mg/次,1次/12 h静脉点滴2 d,以后200 mg/d静脉点滴)。目标治疗疗程推荐为6~12周,根据IA临床严重程度、相关症状和体征恢复速度以及免疫抑制状态改善情况决定。


◆  联合治疗


IA目标治疗常规推荐抗真菌药物单药治疗,对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例,为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效,可采用两种药物进行联合治疗。临床试验提示对于高危IA患者(如长时间粒缺的血液恶性疾病化疗或接受HSCT的患者),作用机制不同的抗真菌药物联合可能更有效,如:棘白菌素类药物联合伏立康唑或脂质体两性霉素可能进一步提高治疗反应,对临床诊断IA的患者有可能提高生存率。


五、抗真菌药物调整


当患者因初始抗真菌治疗药物毒性无法耐受或初始抗真菌治疗无效时,应考虑抗真菌药物调整。当确定病原体对一线抗真菌药物天然耐药(如土曲霉对两性霉素耐药),应根据病原体选择敏感抗真菌药物替代。如出现药物治疗无法达到有效治疗浓度、患者因脏器功能不全或药物毒性而无法耐受,一般可根据药物毒副作用特点选择其他抗真菌药物替代。


判断抗真菌治疗无效而进行抗真菌药物调整时需谨慎。当患者临床情况稳定,一线抗真菌治疗应足剂量治疗14 d后评估。治疗后1周或中性粒细胞恢复时,肺部影像学病灶体积变化不应作为抗真菌治疗疗效评价的主要标准。当临床症状加重或进展时,应选择与一线抗真菌药物作用机制不同的其他抗真菌药物替代,或进行联合用药,如棘白菌素类联合三唑类或多烯类药物。


六、IFD辅助治疗


宿主中性粒细胞数量和功能异常以及免疫抑制状态是IFD危险因素,而中性粒细胞和免疫功能恢复则与IFD治疗预后相关。临床适当减停免疫抑制剂、粒细胞集落刺激因子应用和/或中性粒细胞输注有助于IFD治疗。此外下列情况可考虑手术干预:(1)急性咯血;(2)为获得组织学诊断;(3)预防已累及血管的真菌病灶出血;(4)去除残留病灶以防再次化疗或HSCT后疾病复发。


摘自:中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五次修订版).中华内科杂志.2017,56(6):453-458.

 

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