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沙利度胺:从重名昭著到重生?

沙利度胺事件曾是人类药物史上最著名的案例。而其一开始出名的原因并不是因为疗效,而是毒性。在药学领域的人都知道最著名的“海豹胎事件”,而海豹胎事件也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃-哈里斯修正案》的颁布。


而随着证实其对麻风结节病和多发性骨髓瘤患者的有效,该药物逐渐摆脱了阴霾,找到了自己“存在的意义”。今年8月30日,由我国的研究团队开展的一项多中心Ⅲ期临床研究CLOG 1302的研究结果发表在了JCO上,引起了国内外专家的热议。

 

当地时间9月5日,来自Mayo Clinic的Ruddy教授、Loprinzi教授,阿拉巴马大学的Rudolph教授等在JCO上关于该研究以《沙利度胺:妊娠期止吐药物的重生?》为题发表了一篇Editorial,以下是沙利度胺“找到自己”的详细过程。


沙利度胺事件


1953年,诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺,他们的本意是开发一种新型抗菌药物,但是药理试验显示,沙利度胺没有任何抑菌活性,ciba便放弃了对它的进一步研究。

 

在Ciba放弃沙利度胺的同时,联邦德国药厂Chemie Grünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用,并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用,还能够显著抑制孕妇的妊娠反应(止吐等反应)。

 

1957年10月反应停(沙利度胺,寓意为只要服用了妊娠反应就会停)正式投放欧洲市场。在此后的不到一年内,反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲,作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”,成为“孕妇的理想选择”。

 

但是在该药物想进入美国市场时,却遇到了麻烦。1960年,美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权,向FDA提出上市销售的申请。

 

当时,刚刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到沙利度胺对人有非常好的催眠作用,而在动物试验中,催眠效果却不明显。

 

这是否意味着,人和动物对这种药物有不同的药理反应呢?有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验,是不是靠不住呢?

 

凯尔西注意到,有医学报告说该药有引发神经炎的副作用,有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用,影响胎儿发育。

 

梅里尔公司答复说,他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响,未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据,这引起了梅里尔公司的不满,对她横加指责和施加压力。

 

正当双方坚持不下时,澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在《柳叶刀》杂志上报告在妊娠期间服用“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中,有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状——海豹肢症,四肢发育不全,短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过沙利度胺。

 

实际上,这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿,麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来,之后的毒理学研究显示,沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性,大鼠和人不一样,体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶,不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期(怀孕前三个月),即婴儿四肢形成的时期。

 

从1961年11月起,“反应停”在世界各国陆续被强制撤回,梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量,研发“反应停”的德国公司Chemie Grünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿,被迫倒闭。

 

反应停事件是药物史上的悲剧,因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人,还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。

 

而因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持,美国免受其害。肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。因为反应停,公众要求国会加强立法。1962年10月10日,国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。


沙利度胺的“重生”


若干年后,因发现沙利度胺对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效,此结论也随之被证实对90%麻风结节性红斑患者有效。1998年7月16日,FDA批准沙利度胺治疗麻风结节性红斑的治疗,但是因为其胎儿致畸性,孕期或者准备怀孕的妇女用药都有非常严格的限制。

 

2006年,美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiple myeloma(简称MM,又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤)。

 

这些适应证的批准让沙利度胺终于逐渐找到了自己的定位,摆脱了妊娠期应用安全性问题的阴霾,焕发出了新的光芒。

 

后来,在中国沙利度胺也通过了中华医学会的认可:除了可以治疗麻风结节性红斑以外,在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗多发骨髓瘤;在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞氏症。


我国的研究


化疗相关的恶心呕吐影响了很多肿瘤患者的生活质量,甚至影响治疗的顺利进行。由于恶性肿瘤患者的年龄均相对较大,化疗药物本身对胎儿也有影响,在接受化疗过程中,妊娠是一般是不被允许的,患者也几乎不可能有在化疗期间妊娠、分娩的诉求,所以沙利度胺开始对化疗相关恶心、呕吐管理这一适应证进行了探索。

 

2017年8月30日,由中国的研究团队开展的,沙利度胺预防高致吐性化疗引起的延迟性恶心和呕吐的有效性的随机、多中心、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床研究CLOG 1302结果在JCO上发表。

 

该研究入组了656名既往未接受过化疗,拟接受高致吐性化疗(包括接受含顺铂方案或表柔比星/多柔比星≥50mg/㎡+环磷酰胺方案)的恶性肿瘤患者。

 

入组患者被随机分配至THD组或安慰剂组,两组均接受帕洛诺司琼和地塞米松治疗,THD组联合100mg bid的沙利度胺,对照组服用等量安慰剂。

 

主要研究终点为呕吐完全缓解(在延迟期没有恶心、呕吐发生,也没有临时应用解救药物干预)。

 

在656名患者中,638名患者可以评估。与安慰剂组对比,THD组的延迟期完全缓解率(76.9% vs 61.7%, p<0.001)与总完全缓解率(66.1% vs 53.3%, p=0.001)均具有显著优势。

 

THD组的无恶心发生率与厌食评分也较安慰剂组有明显改善。安全性为轻至中度,主要的不良反应为镇静作用、头晕、便秘、口干,但是化疗后总体的生活质量评分要高于安慰剂组。

 

研究者的结论为,在初次化疗的患者中,沙利度胺联合帕洛诺司琼、地塞米松显著改善了高致吐性化疗引起的延迟性恶心和呕吐,可以起到预防呕吐的作用。


Editorial


2017年9月5日,Mayo Clinic的Ruddy教授等在JCO上关于该研究发表了一篇Editorial。

 

鉴于CLOG 1302研究的良好阳性结果,我们很有理由问“是否沙利度胺可能在美国或其他国家成为化疗相关恶心呕吐治疗标准治疗方案的一员”这一问题。

 

Zhang在文章中表明,在中国沙利度胺是可及的,并且价格相对较低,沙利度胺有一定可能对化疗相关呕吐的管理有一定的帮助,但是在美国将其列入临床实践中可能有一定的困难,原因如下:

 

第一,在美国应用沙利度胺100mg bid持续五天价格仍比较昂贵,需要几百美元,这和NK1 RA制剂的价格相似;

 

第二,在美国,由于沙利度胺的“黑历史”,对其把控十分严格;

 

第三,如果把沙利度胺当做一种止吐药物,需要对其远期的神经毒性做进一步评估。很多接受蒽环类和环磷酰胺的患者也可能会接受紫杉类药物的治疗,顺铂本身也可能引起神经毒性,所以沙利度胺的远期神经毒性可能是潜在的问题。

 

最后,最近另一种不太昂贵的药物奥氮平,也为临床医生和患者提供了另一种选择。

 

我们可以拿该研究和奥氮平的Ⅲ期研究做简单的对比。奥氮平的研究入组的患者为接受DC方案或至少70mg/㎡顺铂方案化疗的患者,对比安慰剂和奥氮平的疗效差别。两组都接受地塞米松、5-HT3抑制剂和NK1 RA治疗。

 

该研究的24小时无恶心发生率由45%改善至74%,接下来4天从25%提高至42%,总概率从22%提高至37%。THD研究的24小时、2-5天、整体的无恶心发生率分别为60% vs 63%、33% vs 47%、30% vs 41%。

 

尽管CLOG 1302研究中没应用NK1抑制剂,该研究的对照组的恶心发生率较奥氮平研究对照组的更低。这可能与CLOG 1302研究的顺铂剂量较小有一定关系。在CLOG 1302研究中,无呕吐或解救药物应用发生率这一研究终点的数据较奥氮平研究的数据更好,但是CLOG研究中对解救药物应用要求比较严格,而奥氮平研究却更为宽松。


小结


曾几何时,沙利度胺因为治疗妊娠期呕吐,发生了臭名昭著的“海豹胎事件”,美FDA发现问题,阻止其进入美国市场,因此“一战成名”,成为业界权威。

 

后来,沙利度胺因在麻风结节性红斑、多发骨髓瘤、强制性脊柱炎、白塞氏症上表现优异,逐渐寻找到了自己。

 

由于恶性肿瘤患者化疗期间已几乎不可能妊娠和分娩,我国研究团队开展了沙利度胺预防化疗相关延迟性呕吐的多中心随机对照研究,得到了阳性结果,于近期发表在JCO上。

 

美国人处于对沙利度胺尚有戒心,管控十分严格。Mayo Clinic专家发表的Editorial中对这一适应证的探索是否能改变美国的临床实践持悲观态度。

 

未来,沙利度胺有可能帮助临床医生进一步改善化疗相关不良反应,但是对远期的神经毒性还需进一步评估,对于以后有妊娠诉求的患者来说,尚需谨慎。



参考文献

1. Kathryn J. Ruddy, Mayo Clinic, et, al.Thalidomide: Rebirth of a Gestational Antiemetic? Journal of Clinical Oncology - DOI: 10.1200/JCO.2017.72.2538. Published online before print September 5, 2017.

2.Zhang L, Qu X, Teng Y, et al: Efficacy of thalidomide in preventing delayed nausea and vomiting induced by highly emetogenic chemotherapy: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CLOG1302 study). J Clin Oncol doi.org/10.1200/JCO.2017.72.2538

3.Navari RM, Nagy CK, Gray SE: The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 21:1655-1663, 2013

4.沙利度胺事件, 复旦大学精品课程,jpkc.fudan.edu.cn.


 

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