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柳叶刀综述:消化性溃疡

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幽门螺杆菌感染率的迅速下降和强效抗分泌药物的广泛使用意味着消化性溃疡病已经比20年前减少了很多。然而,由于抗菌素耐药性在全球范围内日益增多,以及在老年人群中复杂的抗血栓治疗的广泛使用,消化性溃疡的管理比以往任何时候都更加具有挑战性。与幽门螺杆菌感染或非甾体抗炎药使用无关的消化性溃疡现在也带来了实质性的诊断和治疗挑战。


消化性溃疡通常位于胃和十二指肠近端,但他们也可以发现于食管或美克尔憩室。本文消化性溃疡病指的是位于胃或十二指肠的消化性溃疡。


传统上,分泌过度的酸性环境和饮食因素或压力被认为是导致消化性溃疡病的原因,但二十世纪下半叶幽门螺杆菌感染的发现与非甾体类抗炎药(NSAID)的广泛使用在已经改变了这种看法。


致病机制和危险因素


幽门螺杆菌和非甾体抗炎药或阿司匹林的使用是胃和十二指肠溃疡的主要危险因素。然而,只有少数人感染幽门螺杆菌或服用非甾体类抗炎药或阿司匹林会导致消化性溃疡病,这表明个体对细菌毒性和药物毒性的易感性对黏膜损伤的发生至关重要。


非甾体抗炎药和阿司匹林是与消化性溃疡及其并发症相关的其他主要危险因素。与非药物使用者相比,非甾体抗炎药的使用使消化性溃疡并发症风险增加了4倍,而阿司匹林使用者增加了2倍。非甾体类抗炎药和阿司匹林的使用或幽门螺杆菌感染、并发症的发生在很大程度上是由疾病和老化的驱动,同时使用非甾体类抗炎药或阿司匹林与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、糖皮质激素、醛固酮拮抗剂或抗凝血剂大幅增加上消化道出血的风险,吸烟和社会经济状况差的作用还不清楚。有研究显示阿司匹林使用和消化性溃疡病患者携带特定基因多态性之间的联系,但这些研究的临床意义还有待确定。


许多习惯服用非甾体抗炎药或阿司匹林的人并发幽门螺杆菌感染。这两个因素在消化性溃疡病中的相互作用是有争议的。随机对照试验表明,根除幽门螺杆菌对刚开始服用非甾体抗炎药的患者有益,而对那些长期使用NSAID治疗的患者则无效。一项观察性研究的荟萃分析发现,单纯性消化性溃疡在幽门螺杆菌阳性患者中比在幽门螺杆菌阴性患者中更常见(比值比[OR] 2.12,95CI:1.68-2.67)。这项荟萃分析的解释是,幽门螺杆菌感染和非甾体抗炎药和阿司匹林的使用都会增加消化性溃疡病的风险,而不接受非甾体抗炎药或阿司匹林的幽门螺杆菌感染患者中这种疾病并不常见。


至少五分之一的病例是幽门螺旋杆菌阴性、NSAID阴性、阿司匹林阴性消化性溃疡病。危及生命的疾病也可能引发这种疾病。丹麦的一项研究表明,心理应激与发病率增加相关。与非甾体抗炎药或幽门螺杆菌感染无关的特发性消化性溃疡的患病率尚不清楚,因为对幽门螺杆菌阴性的慢性胃炎患者的分子研究显示,几乎一半的患者是假阴性。


病理生理


幽门螺杆菌如何诱导胃十二指肠黏膜不同类型病变的发展尚不完全清楚。幽门螺杆菌感染相关的炎症可导致胃酸减少或胃酸过多,从而确定溃疡类型。全胃炎与分泌不足密切相关,也与胃溃疡的形成有关。然而,10%-15%的幽门螺杆菌感染患者有与十二指肠溃疡、来自高胃泌素血症的胃酸分泌增加和胃窦生长抑素含量降低有关的胃窦胃炎。


生长抑素抑制及随后对胃的刺激增加了肠嗜铬样细胞的组胺分泌,导致胃酸和胃蛋白酶分泌增加。在这个过程中,生长抑素及胃泌素相互作用的重要性是明显的,因为十二指肠溃疡患者的胃窦组织中D细胞和生长抑素水平降低,而G:D细胞比例及胃泌素:生长抑素的比例增加。根除幽门螺杆菌后,十二指肠溃疡患者生长抑素mRNA表达增加,胃泌素mRNA表达减少。胃窦为主的胃炎胃酸分泌过多和反馈抑制不足可能与十二指肠球部酸性环境及胃上皮化生的发生有关,这可能被侵占并有利于球茎部溃疡形成。


非甾体抗炎药通过全身和局部的机制损伤胃黏膜,但环氧合酶1(COX-1)衍生的前列腺素的全身性抑制作为主要的机制。减少黏膜前列腺素值与黏液和碳酸氢盐分泌降低、细胞增殖抑制、黏膜血流量减少有关,这是维护黏膜完整性必不可少的。考克斯假说的研究显示,外源性前列腺素合用降低黏膜损伤的支持。


COX-2选择性非甾体类抗炎药减少溃疡的风险。然而,这一假说并不能完全解释黏膜损伤的频谱。服用非甾体抗炎药的人黏膜前列腺素可能会大量减少,而不发生胃黏膜病变。NSAID具有不同的理化性质和范围广泛的酸碱解离常数值,说明毒性和局部损伤程度有差异。


非甾体抗炎药通过破坏黏液磷脂或细胞膜和线粒体氧化磷酸化解偶联而导致黏膜损伤。黏膜完整性的丧失伴随着管腔内容物如酸、胃蛋白酶、食物、胆汁和幽门螺杆菌引起的组织反应。因此,COX衍生的前列腺素抑制、血管损伤和局部效应是非甾体抗炎药引起溃疡的主要原因。


低剂量阿司匹林还可引起粘膜损害的患者通过局部和全身的机制,虽然全身效应的直接证据不足。伤害一旦被诱导,来自组成型表达COX-1和COX-2酶似乎在粘膜修复中心作用的前列腺素,由于非选择性COX-2选择性非甾体类抗炎药,已被证明消化性溃疡愈合延迟。


特发性消化性溃疡的发病机制在很大程度上是未知的。黏膜防御机制和侵袭因素之间的不平衡,包括胃酸高分泌状态,被认为是存在的。然而,大多数胃分泌的研究是在螺杆菌之前的时代做的,现在我们知道,大部分的改变是继发于幽门螺杆菌感染的作用。其他可能的致病因素包括缺血、药物、代谢紊乱、病毒、组胺、放疗、嗜碱性细胞和嗜酸性粒细胞浸润。


临床表现及诊断


消化性溃疡的症状因其非特异性而预测价值有限。十二指肠溃疡患者通常感到饥饿或夜间腹痛。相比之下,胃溃疡患者有餐后腹痛、恶心、呕吐和体重减轻等症状。未经治疗的消化性溃疡患者通常有自愈性和复发性的复发症状,而致病因素(如幽门螺杆菌感染或NSAID使用)仍然存在。老年消化性溃疡患者常无症状或症状轻微。


出血、穿孔或胃出口梗阻是消化性溃疡的主要并发症。出血,表现为呕血或黑便,几乎一半的患者没有任何先兆症状的发生。全世界消化性溃疡出血住院人数稳步下降,但病死率稳定在5-10%。穿孔通常表现为突然发生上腹部剧烈疼痛。根据年龄和合并症,死亡率可高达20%。


内镜检查是诊断消化性溃疡的黄金标准。除了排除恶性疾病外,通过组织学或快速尿素酶试验检测幽门螺杆菌感染对于后续治疗计划至关重要。建议老年患者行上消化道内镜检查以排除或确认该疾病。


未完待续。。。


相关链接:柳叶刀综述:消化性溃疡(治疗篇)



文献来源:Lancet (London, England).2017,390 (10094):613-624

 

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