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深度好文|重新审视幽门螺杆菌的诊治

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来源:中华消化杂志

作者:冯跃 张川 张澍田


我国毫无疑问是H.pylori感染大国,尽管各地区间存在一定差异,但成人感染率高达40.50%~90.00%。同时,我国亦列为胃癌高发国家之一,每年胃癌新发病例约40万例,死亡约35万例。随着根除H.pylori有效降低胃癌发病率这一观点的证实,在众多证据的指引下,似乎应该全面铺开筛查,根除H.pylori。但是,全民根除H.pylori究竟还存在哪些问题,正是本文将要讨论的。


一、H.pylori感染可能带来的保护性因素


1.GERD


大量观察性研究发现,尽管Maastricht IV共识中指出根除H.pylori不会增加GERD,但仍有诸多研究提示了H.pylori感染与GERD的发生和严重程度呈负相关,特别是GERD患者中细胞毒素相关基因A(Cytotoxin associated gene A,CagA)检出率较低。Anderson等的F1NBAR研究提示,反流性食管炎与Cagk阳性的H.pylori感染呈负相关,而当患者存在萎缩性胃炎时,其负相关性更加显著。Raghunath等纳入20项研究进行系统评价,发现GERD患者的H.pylori感染率仅为38.2%,提示H.pylori感染对于GERD的发生存保护性作用,而这一现象在H.pylori高感染区域的亚洲国家尤为明显。究其机制,目前认为可能有如下几点。


①H.pylori感染相关的萎缩性胃炎使胃酸分泌减少,胃内酸度降低。②低胃酸引起血促胃液素增高,而促胃液素可以提高食管下段括约肌压力。③感染亦能降低食管对酸的敏感性。而这些均是反流症状或反流性食管炎的发病原因。一些根除H.pylori的患者,可能发生反流症状加重的情况。但尽管如此,鉴于 担心H.pylori相关萎缩性胃炎的进展,一些专家仍推荐对那些长期使用PPI治疗的患者行根除H.pylori治疗。


2.Barrett食管与食管腺癌


Barrett食管是反流性食管炎重要的并发症之一,也是西方国家高发的食管腺癌最重要的癌前病变,受到广泛重视。尽管早期的研究认为感染并不影响Barrett食管的自然病程,但纳入数项大规模观察性研究的Meta分析仍得出了H.pylori感染是Barrett食管的保护性因素这一结果。其中,Wang等行亚组分析得出,诊断为Barrett食管的患者其H.pylori感染率明显低于内镜检查阴性的健康者(23.1%比42.7%)。一项纳入了19项病例对照研究的Meta分析显示,H.pylori感染显然与食管腺癌的患病呈负相关,亚组分析提示,在CagA阳性的菌株中负相关性更甚,但是CagA阴性的菌株感染却与食管腺癌的发病无关;而这一现象在鳞状细胞癌的分组里也没有得到明确的相关性。Xie等将研究分为东方人群与西方人群组,有意思的是,东方人群组的结果显示,H.pylori感染尤其是CagA阳性的菌株感染,也是食管鳞状细胞癌发生的保护性因素。


3.过敏性疾病


现代社会中,发达国家与发展中国家疾病谱的差异和变迁的过程不能不引起学者们的注意。其中“清洁学说”占据了重要一席,人们发现公共卫生条件建设越完善的区域,其感染性疾病的发生越少,但相反一些过敏性疾病和免疫相关疾病的发病率却较相对落后的区域要高。Chen和Blaser的一项针对3~13岁儿童的横断面研究首次揭示了H.pylori血清学阳性与早期发生的过敏性哮喘呈明显负相关(OR=0.41),并指出了其与过敏性鼻炎、皮炎、湿疹等疾病的负相关性。这可能由于的胃内定植在儿童生长发育过程中扮演提供了某种抗原刺激的角色,以建立更完整的免疫体系。Wang等纳入了包括横断面、病例对照和前瞻性队列在内的19项研究(包括2项来自中国的研究)进行汇总发现,不论是何种研究模式,不论是成人还是儿童,H.pylori感染与哮喘仍然呈负相关,尽管其得出的相关性较弱。


4.IBD等免疫相关性疾病


2006年的Inflammatory Bowel Disease杂志报道了2例因十二指肠球溃瘍接受H.pylori根除后出现便血、腹泻的患者,最终被结肠镜确诊为CD。不过,很早就有人提出质疑,H.pylori感染是否影响了IBD发病。何晋德等检测了40例不同发病部位UC患者的血清H.pylori抗体和CagA抗体,亦发现了UC患者H.pylori感染率低于对照组。在一项纳入1299例IBD患者和1817例对照组的Meta分析中,发现IBD患者中的感染者约为对照组的一半[相对危险度(relative risk,RR=0.48],亚组分析提示这一结果在CD患者中更为显著。


H.pylori与1BD相互作用的机制至今尚未阐明,除了上文涉及的清洁学说外,免疫调节的紊乱被研究得更为透彻。可以通过多种途径逃避免疫监视、抑制体免疫来保护自身免受清除,包括:①调节Thl、Th2,以及Thl7的功能;②抑制细胞毒性T细胞的功能;③诱导调节性T细胞产生等。而Thl/Th2亚群失衡正是IBD的重要发病机制之一。根除H.pylori会激发体内Th的表达,使Thl型反应占优势,IL-12与IFN-γ表达明显增高,从而加重CD病情。此外,H.pylori本身分泌的细胞空泡毒素(vacuolating cytotoxin A,VacA)可抑制T细胞增殖;因H.pylori感染产生的大量中性粒细胞激活蛋白可以通过TLR2结合和IL-10水平上升抑制炎性反应,这些均成为了IBD的保护因素。


5.其他


H.pylori的胃内寄生除了能减少免疫相关疾病的发病风险外,同样还能抵御其他细菌的侵入,其假设机 制包括胃酸分泌的增加(即消化道物理屏障)、CagA阳性菌株刺激小肠黏膜产生更多的分泌型IgA和通过一种“抗微生物宿主反应”来对抗肠道病原。Cohen等设计了一项巢式病例对照研究,在调整了一些社会人口学变量的因素后,发现H.pylori感染者中患感染性腹泻的比例低于对照组(36.3%比56.0%),尤其是宋氏志贺菌,但在产肠毒素的大肠埃希菌上没有发现显著性。除腹泻外,Perry等认为H.pylori还有抑制结核分枝杆菌的作用。


二、大规模根除H.pylori可能带来的问题


1.药物不良反应


根据相关共识意见,目前临床上常用的有效根除的疗法有以克拉霉素或以甲硝唑为主的三联方案,亦有联合铋剂的四联方案,疗程为10~14d。 治疗期间,患者不能依从或被迫停药的原因可能多为药物不良反应,其发生率与方案中药物的选择有关。


PPI应用的远期不良反应目前已受到广泛重视,但短期口服应用风险较小。文献报道,30d内口服使用的PPI会增加急性肾间质损伤的风险;社区获得性肺炎的风险亦会有所增加。其他常见的不良反应包括白细胞减少、腹部不适等。


除胃肠道反应、肝肾毒性和过敏等常见不良反应外,克拉霉素、阿莫西林等抗菌药物的主要风险是抗菌药物相关性腹泻,尤其是难辨梭状芽孢杆菌感染所致的伪膜性肠炎。由于破坏了正常菌群,会引发其他的二重感染,如金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌甚至真菌等。甲硝唑、左氧氟沙星等均有中枢神经系统不良反应,如头晕、头痛,重者可有癫痫。呋喃唑酮亦有中枢神经系统不良反应,还有周围神经炎、溶 血性黄疸等问题。甲硝唑的另一严重不良反应为心脏毒性,可表现为心动过速、心律失常。患者服药期间,因饮酒所致的双硫仑样反应也是值得警惕的,严重者可有呼吸困难甚至休克的表现。


由于部分药物耐药率的上升,联合铋剂的四联疗法的确提高了根除率。但铋剂的安全性一直受到许多西方国家的质疑,以至于在处方中并不会使用铋剂。长期或重复使用该类制剂,金属铋会在体内沉积,而大剂量应用铋剂则可引起不可逆的椎体外系损伤和肾功能衰竭。其蓄积的风险还包括铋剂脑病、骨关节病等,消化系统不良反应中值得一提的是可能出现黑色粪便,或许会影响对消化道出血的判断。


2.反复根除失败与耐药


目前,国际上把H.pylori根除方案的根除率按意向性治疗(intention-to-treat,ITT)分析分为5个等级,并认为只有超过85%的根除率才是可接受的。H.pylori根除率下降的原因是多方面的,包括不合理的治疗方案、患者依从性差、胃内细菌负荷大、宿主CYP2C19基因多态性等,其中H.pylori对抗菌药物耐药是导致治疗失败的最主要原因。


近年来,随着H.pylori对甲硝唑、克拉霉素耐药率的不断上升,全球多数地区标准三联疗法的根除率已低于80%。欧洲地区对甲硝唑的耐药率多为30%,大环内酯类在10%以上,阿莫西林在5%以上。2009年在北京地区一项使用E检验(E-test)方法的研究显示,H.pylori对甲硝哩的耐药率从38.9%上升至78.8%,克拉霉素耐药率从14.8%上升至65.4%,氟喹诺酮耐药率也高达63.5%。另一项同期国内4大城市的研究也显示,甲硝唑、克拉霉素的耐药率分别为69.7%、37.8%。2010年至2012年福建东南沿海地区H.pylori耐药率调査类似,克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐药率均较高(分别为21.5%,95.4%,20.6%),而阿莫西林、呋喃唑酮的耐药率各地均较低,为0.1%~1.0%。含铋剂经典四联方案在我国大陆地区的疗效与甲硝唑耐药率超过40%的西方国家和地区一致,即仅在疗程长、剂量足时疗效好。一项采用枸橼酸铋钾(220mg,2次/d)、四环素(2250mg/d)、甲硝唑(1500mg/d)的ITT分析和符合方案 集(per-protocol,PP)分析根除率分别为76.7%和83.3%。另一项研究采用枸橼酸铋钾(220mg,2次/d)、 四环素(3000mg/d)、甲硝唑(800mg/d),疗效也不理想,ITT分析和PP分析根除率分别为59.5%和64.1%。一项疗程为2周的研究结果显示,含枸橼酸铋钾(220mg,2次/d)、四环素(2000mg/d)、甲硝唑(1600mg/d)的四联方案疗效较为理想,ITT分析和PP分析根除率分别为87.9%和 93.1%。


耐药菌株出现突变是导致耐药的主要原因,除了菌株突变外,耐药遗传也是重要的原因。根除失败后反复根除,重复使用抗菌药物,极易带来耐药的发生。Toracchio对欧洲406例H.pylori阳性患者进行药物敏感试验,结果显示,阿莫西林和甲硝唑初次使用时的耐药率分别为0.2%与36.7%;多次应用后,两种药物的耐药率明显提高,阿莫西林的耐药率上升至1.0%,甲硝唑的耐药率上升至69.8%。


全面铺开根除指征,对超过50%人口的H.pylori阳性患者进行根除治疗,可能会带来抗菌药物耐药率的大幅度提升。届时是否会无药可用?


3.生活习惯与再感染


H.pylori的主要传播方式是人与人之间经口或粪—口途径传播。在我国,一些传统的生活方式会在很大程度上影响H.pylori的传播和治疗后再感染,例如不使用分餐工具和咀嚼食物喂养婴儿等,而欧美发达国家的分餐制习惯使其H.pylori感染率显著低于发展中国家。有研究显示配偶共同施行根除疗对照仅一方根除组,其根除率存在明显差异(85.7%比64.3%)。一项针对感染儿童的调查发现,未使用浊立餐具用餐、未使用分餐工具、儿童未分床睡和父母或同住人员有H.pylori感染病史均属于感染危险因素。一项单中心的问卷调查发现,在家实行分餐制的仅占19.6%, 在外就餐使用公筷的仅占31.3%,而已检查到H.pylori阳性的患者单独使用餐具的占39.56% ,家属食用患者剩饭菜的占15.2%。可见患者在知晓感染的前提下,消化道隔离意识仍较缺乏。


玻利维亚开展了一项基于人群(包括成人和儿童)的研究,纳入了1000余名原住民,H.pylori感染率达80%,对所有阳性者进行根除治疗并进行随访,年复发率高达20%,且年龄越小复发率越高。我国浙江温州瑞安地区的一项研究显示,该地区H.pylori根除后再感染率合计达10.98%。这些研究均提示,在H.pylori感染率高的地区或国家,尤其是存在髙耐药率菌株、生活环境和条件较差或存在不分餐习惯的地区.根除H.pylori后复发率很高,若大规模根除,不但会产生大量医疗费用,而且会因感染复发、反复根除失败造成更严重的耐药。


三、讨论


1.精准判断


对于无症状人群的H.pylori根除治疗,国内外已有许多高质童研究证实其对胃癌的预防作用。第二军医大学王杰军等开展了一项关于根除是否可以预防胃癌的国内研究,将随访至2020年。


在更多流行病学和临床证据出炉前,临床医师还是应根据患者的个体情况制订治疗方案,例如高龄患者、高复发风险人群在治疗时更须谨慎。H.pylori胃炎京都全球共识报告发表后,中华医学会消化病学分会H.pylori和消化性溃疡学组持慎重态度,专门召开研讨会,讨论如何结合我国国情制订H.pylori的防治策略。尽管日本实施对12~20岁的人群进行筛査,以预防胃癌,但学组成员在各种会议上的专题报告中建议,在我国胃癌高发区进行H.pylori筛查。在非高发区采取被动治疗策略,即对已经检查是H.pylori阳性者进行规范根除治疗。


2.精准诊断H.pylor感染


能否在人类胃部聚集并导致相关疾病与细菌的毒力基因型有重要的关系。根据是否表达CagA和分泌VacA将H.pylori分为I型和II型。在体内感染CagA的菌株能诱发更强的免疫反应和导致更严重的胃炎;分子流行病学显示,感染CagA菌株的人群与消化性溃疡、萎缩性胃炎和胃癌均有很高的相关性。VacA是 H.pylori重要的毒力因子,在动物模型中,其分泌能增加胃溃疡风险。


临床上已应用了免疫组织化学染色方法检测CagA和VacA,从而可以区分H.pyloriI型和II型,但目前很少根据分型来决定是否进行根除治疗。对于无症状人群,是否可以对II型H.pylori阳性者进行观察随访,是值得广大消化科医师思考和着手做的工作,甚至可以将I型H.pylori根据不同基因多态性检测区分为高危型与低危型,进行更精准的诊治。


3.精准用药


在根除方案的抗菌药物选择上,根据地区流行病学调查的耐药率数据选择低耐药率的抗菌药物,对提高 根除率帮助显著。有条件的医院应开展H.pylori培养和药物敏感试验.精确指导临床用药。在PPI的选择上,CYP2C19存在纯合子强代谢(homozygous extensive metabolisers,homEM)、杂合子强代谢(heterozygous extensive metabolisers,hetEM)和弱代谢(poor metabolisers,PM)3种基因多态牲,胃内pH值对抗菌药物敏感性和H.pylori根除率有一定的影响。临床实践中应选择受CYP2C19多态性影响较小的PPI。此外,方案中添加其他药物或有利于提髙根除率,如益生菌、依卡倍特钠、叶酸等,但仍需要更多的证据支持。


四、总结


H.pylor感染性胃炎被列为感染性疾病并需要治疗是临床概念的一大更新。我国是胃癌发病大国,H.pylor感染大国,医务工作者在预防、筛查、根除、根除后避免再感染等问题上仍然任重道远。如一味推行全面根除可能存在重大隐患,如何有效降低感染率、及早遏制细菌相关肿瘤的发生、合理平衡卫生经济学的关系,从而做到以疾病为中心,将患者利益最大化,出台我国自己的新共识是当务之急。


文献来源:中华消化杂志,2017,37(7):488-491(部分删减)

 

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