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【综述】隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎

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来源:中华消化杂志

作者:陈丹 钱家鸣 吴东


隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎(cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis,CMUSE)是一种罕见的小肠溃疡性疾病。主要表现为反复肠梗阻、消化道出血、贫血及低白蛋白血症。影像学或内镜下可见小肠多发浅溃疡、多灶性局限性狭窄。病理提示溃疡仅累及黏膜层及黏膜下层。糖皮质激素(简称激素)治疗大多有效,但易发生依赖,对于激素依赖或无效的患者可以考虑应用免疫抑制剂,肠内营养有一定疗效,早期诊断或可避免手术。迄今CMUSE在全世界报告不足百例,加之该病临床表现和克罗恩病(Crohn′s disease,CD)等其他小肠疾病相似,临床容易混淆。现总结CMUSE的研究进展及临床特点,以提高临床对该罕见病的诊疗水平。


一、流行病学


法国Debray等在1964年报道了1例反复肠梗阻发作、小肠多发溃疡性狭窄、激素治疗有效的病例,并首次以CMUSE命名该疾病。1968年日本报道了1例临床特征与之类似但以“慢性非特异性多发性溃疡性小肠病(chronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine,CNSU)”命名的病例,多数学者认为二者实为同一种疾病。此后,这种罕见病报道逐渐增多,但检索PubMed、EMBASE及Scopus等文献库发现至今全世界仅报告84例,其中包括日本学者以CNSU命名的15例。北京协和医院在2011年报道了中国第1例CMUSE病例,目前国内仅报告8例。由于对该罕见病认识有限,还有一部分患者可能未被识别或被误诊,以上数据可能低估其真实发病率。CMUSE发病中位年龄31.5岁(23个月~77岁);目前报道的84例患者中男性40例,女性43例(另有1例性别资料不详)。


二、发病机制


CMUSE发病机制尚未完全阐明。法国Chagnon等根据激素治疗有效推测自身免疫异常可能是发病的主要原因。法国Perlemuter等在1996年报道的1例CMUSE患者存在空肠动脉瘤,2001年总结的12例CMUSE患者中,2例存在空回肠动脉狭窄,3例存在动脉瘤,据此提出CMUSE是一种特殊的肠道血管炎。爱尔兰Hussey等报道的1例CMUSE患者术后病理示黏膜下层静脉内膜增生、管腔狭窄,据此推测CMUSE继发于肠静脉炎。韩国学者提出将CMUSE分为两种亚型:特发性CMUSE和血管炎相关的CMUSE。但欧洲学者Kohoutová等反对CMUSE为一种血管炎的观点,认为如果发现血管炎证据,则不应再诊断CMUSE;并提出纤维组织过度形成是其发病机制的中心环节,推测小肠胶原蛋白降解障碍在CMUSE的发病中起重要作用。


近期CMUSE的病因研究取得进展。Brooke等提出编码胞质磷脂酶A2-α的PLA2G4A基因功能缺失性突变可能是CMUSE的病因,他们发现一对患有CMUSE的兄妹该基因存在4个碱基对缺失,从而导致胞质磷脂酶A2-α活性丧失。该酶可促进花生四烯酸释放,后者是合成环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、脂氧合酶的底物。COX-2催化产物前列腺素-D2和脂氧合酶催化产物脂氧素均系重要抗炎因子,故磷脂酶A2-α活性丧失会造成抗炎因子活性减低,引起炎症反应,最终形成小肠溃疡和狭窄性病变。Umeno等日本学者在16例CNSU患者中检测出编码前列腺素转运体的SLCO2A1基因(solute carrier organic anion transporter family transporter family, member 2A1 gene)功能缺失性突变,前列腺素转运体在小肠黏膜血管内皮细胞的胞膜上表达,可调节前列腺素E2的摄取及清除,前列腺素E2通过抗炎作用对肠道黏膜发挥保护作用,前列腺素转运体功能缺失导致前列腺素E2摄取障碍,引发小肠炎症、溃疡及狭窄。据此,日本学者认为CNSU系常染色体隐性遗传病,SLCO2A1基因突变为其病因,且提出将其更名为SLCO2A1突变相关慢性肠病(chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene,CEAS)。但是,这些发现是否能够代表CMUSE全部的病因机制尚有疑问。英国学者的研究是基于一对兄妹患者,但大多数CMUSE患者并无家族易感性。日本学者提出的CNSU好发于女性,且蛋白经肠道丢失较为严重,似乎仅能代表CMUSE一部分病例的特点而难以反映该病整体。因此,CMUSE的发病机制仍有许多疑问,有待进一步研究。


三、临床特点


1.临床表现:


CMUSE为慢性病程,易复发。基于小肠多发狭窄、溃疡的组织学改变,其临床主要表现为肠梗阻、贫血、消化道出血,具体包括黑便、腹痛、腹胀、呕吐、恶心、腹泻、纳差、乏力、体重下降等,但较少出现发热。部分患者可有水肿、多浆膜腔积液,严重贫血可出现头晕甚至晕厥。个别患者出现蛋白丢失性肠病、营养不良、生长迟缓。CMUSE还可出现类似结缔组织病的肠外表现,目前所报道的84例患者中2例伴有关节痛,2例伴有神经病变,2例伴有慢性阻塞性肺疾病,1例伴有口疮病,1例伴有生殖器溃疡,1例伴有雷诺现象,提示其发病可能与免疫异常有关。3例CMUSE患者有肠道溃疡及狭窄性病变家族史,提示其发病与遗传机制可能也存在一定关系。


2.实验室检查:


大部分患者粪便潜血阳性、贫血。部分患者伴有低白蛋白血症,炎症指标包括ESR、C反应蛋白或超敏C反应蛋白正常或轻度增高,少数增高者与肠梗阻急性期的炎症反应相关。少部分患者伴有免疫指标阳性。韩国学者总结20例CMUSE,5例中3例抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性,3例抗双链DNA抗体检查中1例阳性。


3.影像学及内镜检查:


影像学检查(包括立位腹平片、小肠CT重建、全消化道造影等)可发现肠梗阻、肠壁增厚、肠腔狭窄等病变。但CMUSE肠道溃疡表浅,较难通过影像学方法检出,另外,小肠自身的蠕动也增加了影像学准确判断狭窄性病变的难度。双气囊小肠镜和胶囊内镜技术的发展显著提高了小肠病灶的检出率,而对于CMUSE的诊治,前者优于后者,因为小肠镜下可获取黏膜病理,甚至可行狭窄肠段扩张治疗。对存在肠狭窄的患者行胶囊内镜检查有胶囊肠内潴留的风险。所报道的84例患者中,19例行胶囊内镜检查,6例(31.6%)出现胶囊内镜肠内潴留,其中2例在肠内潴留6~7个月后胶囊内镜自发崩解,4例经手术取出胶囊,1例23天后自行排出,1例7个月后因其他原因死亡行尸检发现胶囊内镜已在肠道内自发崩解。我院1例CMUSE患者发生胶囊内镜滞留,后经手术取出,在术中切除狭窄肠段后得以确诊。因此,对于疑诊CMUSE的患者行胶囊内镜检查应谨慎。


4.肠道病变特征:


狭窄及溃疡性病变部位主要为空肠和回肠,回肠更为多见,亦有少部分病例累及十二指肠。溃疡性病变甚至可累及小肠之外的消化道,如盲肠、结肠、直肠、胃及食管,但以上部位均未发现狭窄性病变。报道的84例中,48例准确描述病变部位,其中17例(35.4%)累及空肠和回肠,16例(33.3%)仅累及回肠,9例(18.8%)仅累及空肠,2例(4.2%)累及十二指肠、空肠和回肠,1例(2.1%)累及十二指肠和空肠,1例(2.1%)累及十二指肠、空肠、盲肠和升结肠,1例(2.1%)累及胃、十二指肠和空肠,1例(2.1%)累及食道、胃和十二指肠。胃、十二指肠可疑受累时建议完善幽门螺杆菌相关检查,以明确病变与幽门螺杆菌肠病的关系。CMUSE大体病理表现为小肠多发溃疡及狭窄,溃疡数目最多可超过20处,多呈横行,形态可为环形、圆形、线形或不规则;溃疡底质地脆,可有接触性出血;随着疾病的进展,溃疡处可发生狭窄,出现类似于非甾体消炎药(NSAIDs)相关性肠病所致的隔膜样改变;狭窄呈短节段、环形,由于之前存在溃疡性病变,狭窄并非都为同轴性,也可呈螺旋形;病灶之间黏膜正常。镜下组织学改变为仅局限于黏膜及黏膜下层的浅表溃疡,伴有轻、中度非特异性炎症,可见中性粒细胞、少量嗜酸性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞和单核细胞等浸润,部分病例报道有淋巴滤泡形成。虽然CMUSE溃疡浅表,但纤维化和炎性浸润可达到深层组织。部分病例可见小静脉壁增厚、血栓形成或静脉内膜炎。


四、诊断及鉴别诊断


CMUSE的诊断尚未完全统一,2001年Perlemuter等提出CMUSE诊断要点:(1)不明原因的小肠狭窄和梗阻;(2)病理显示黏膜层和黏膜下层浅表溃疡;(3)慢性病程,反复发作,尤其术后易复发;(4)ESR和C反应蛋白等炎症指标正常;(5)激素治疗有效;(6)并除外其他小肠溃疡性疾病。根据我院经验,并非所有CMUSE患者均需行手术,为了早期诊断并及早开始治疗,建议其中有手术病理结果者为CMUSE确诊病例,无手术病理但临床、影像及内镜表现典型者为CMUSE疑诊病例。


仅累及小肠的CD是CMUSE最重要的鉴别诊断之一。韩国报告的20例CMUSE,其中90%误诊为CD。与CD相比,CMUSE特征如下:(1)炎症指标通常不高或仅轻度升高;(2)病程长而病变相对轻,CT仅显示黏膜层强化,肠壁不增厚或轻度增厚,病变节段较短;(3)病理无巨细胞肉芽肿或裂隙样溃疡;(4)无透壁炎症或溃疡,无瘘或脓肿;(5)胃肠道其他部位病变(如回盲部)发生率低;(6)少见CD相关的典型肠外表现如葡萄膜炎、巩膜炎、结节红斑或坏疽性脓皮病;(7)根据Umeno等日本学者的意见,SLCO2A1基因突变可能在鉴别诊断中起重要作用。


淋巴瘤累及胃肠道除了表现为肿物、息肉或弥漫性肠道浸润外,亦可表现为肠道溃疡,其确诊依靠组织病理学。


感染性疾病如肠结核可出现肠道溃疡或狭窄。与CMUSE相比,肠结核特点包括:(1)好发于回盲部;(2)溃疡多为环形,边缘参差不齐,底部渗出物多;(3)结核活动时ESR明显增快;(4)可伴有淋巴结结核、肺结核等肠外表现。组织病理发现干酪样坏死性肉芽肿或抗酸染色阳性可确诊该病,血T-SPOT.TB及PPD试验亦有一定诊断价值。


药物性肠病尤以NSAIDs相关性肠病多见,其与CMUSE的病理表现相似。仔细询问用药史是两者鉴别的关键,此外,CMUSE病程相对较长,迁延易反复,对激素治疗有反应;而NSAIDs相关肠病停药后可好转,甚至自愈。有临床症状行小肠镜检查时,若发现溃疡有愈合趋势或出现瘢痕溃疡,更支持NSAIDs相关肠病。


胃泌素瘤可出现顽固性及多发性胃、十二指肠溃疡。可通过测定基础及餐后胃酸、血清胃泌素水平、影像学发现胰腺或十二指肠占位性病变以及组织病理与CMUSE鉴别。


血管炎累及肠道亦可出现多发溃疡,如白塞病、结节性多动脉炎、显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征、肉芽肿性血管炎、系统性红斑狼疮及伯格病等。CMUSE与小肠受累的血管炎的鉴别:(1)血管炎相关小肠溃疡系缺血所致,因此较深大,可出现穿孔,多灶狭窄少见;(2)血管炎为系统性疾病,常有皮肤、关节、肾脏、肺等多系统受累表现。系统性血管炎的自身抗体亦有一定的辅助诊断价值。


此外,CMUSE还需与以下少见病相鉴别:操作或手术相关肠道损伤需有肠道侵入性操作或手术史;嗜酸性粒细胞性肠炎可出现肠穿孔,该病外周血嗜酸性粒细胞比例增高,病理可见肠道大量嗜酸性粒细胞浸润;胶原性口炎性腹泻可借其组织病理表现与CMUSE鉴别:小肠绒毛与隐窝萎缩,特殊的上皮下胶原沉着,胶原沉着也可发生于胃或结肠;慢性非肉芽肿性溃疡性空回肠炎的溃疡与CMUSE的浅溃疡不同,前者可深达浆膜面,甚至出现穿孔,但较少出现狭窄,对激素治疗无反应;非特异性小肠溃疡无狭窄性病变,在除外以上所有可引起小肠溃疡性病变的疾病后方可诊断。


五、治疗


CMUSE的治疗包括药物、营养、手术及内镜下治疗。药物首选系统性激素治疗,但多数患者出现激素依赖,少数可能对激素抵抗。报道的84例患者中,39例(46.4%)使用激素,其中13例(33.3%)在激素减量或减停后病情反复,4例(10.3%)在随访期内未复发,3例(7.7%)抵抗,1例(2.6%)不耐受。激素依赖或抵抗者可考虑联合使用免疫抑制剂如甲氨蝶呤、沙利度胺等,而5-氨基水杨酸和硫唑嘌呤对本病无效。文献报道,1例使用TNFα单抗(英夫利西)诱导缓解。肠内或肠外营养以及补铁治疗短期可改善症状,甚至获得黏膜愈合,但随着患者恢复进食,黏膜溃疡、贫血及低蛋白血症很快复发。小肠纤维性狭窄最初是经手术切除治疗,近年来可以在内镜下经气囊扩张解除非溃疡性小肠狭窄,但文献报道的2例内镜下治疗后均复发。手术指征包括解除肠梗阻、活动性消化道出血等。术后病理对诊断及鉴别诊断有无可取代的价值。但考虑到手术治疗时患者往往病情已较重,若能提前作出临床诊断并及时施治,能否延缓甚至逆转该病病程,是非常值得探讨的问题。


六、预后


CMUSE对患者生活质量影响较大,但病死率较低。报道的84例患者中,1例死于支气管肺炎、败血症,尚无CMUSE直接导致死亡的报道。由于该病发病率低,其是否会增加肿瘤及其他疾病发病风险尚无明确统计。


综上,CMUSE是一种罕见的易复发的小肠多发狭窄、溃疡性疾病。对于临床表现为反复肠梗阻、消化道出血、贫血,且炎症指标不高的患者需考虑该病。小肠镜对其诊断价值较高。诊断该病前需除外CD、NSAIDs相关肠病及肠道感染等常见小肠溃疡性疾病。治疗首选激素,但易发生激素依赖,免疫抑制剂和肠内营养有一定治疗价值,生物制剂TNFα单抗的治疗作用值得进一步研究。CMUSE的确切发病机制,如何早期诊断以及最佳治疗方案将是今后研究的重点。


文献来源:中华内科杂志, 2017,56(08): 621-623

 

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