柳叶刀综述：消化性溃疡（治疗篇）
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日前，小编从致病机制和危险因素、病理生理、临床表现及诊断整理了《柳叶刀》杂志上发表的关于消化性溃疡的内容，现将治疗管理的有关内容整理如下。
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治疗管理
1.幽门螺杆菌的根除
预防溃疡复发是减少发病率和死亡率最重要的长期目标。越来越多的证据表明，单独根除幽门螺杆菌感染或足以治愈相关的消化性溃疡，并在缺乏维持性酸抑制治疗的情况下，防止复发和复发性出血。然而，幽门螺杆菌感染的成功治疗是一个全球性的挑战，因为抗生素耐药性越来越普遍。
标准一线疗法曾作为治疗方法，包括质子泵抑制剂（PPI）和两种抗生素，如克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑（称为7-14天的PPI三联疗法）。然而，随着抗生素耐药性的增加，根除幽门螺杆菌的有效性已经从二十年前的90%下降到现在许多国家的不到70%。
理想的情况是，治疗应以药敏试验为基础。因为这些测试没有广泛使用，一线治疗的选择应基于对抗生素耐药性的局部流行。如果药敏试验是不可行的，在克拉霉素耐药率超过15%的地区，应放弃含克拉霉素的PPI三联疗法。
在对克拉霉素耐药性较低或确定对克拉霉素敏感的个体时，可以使用PPI＋克拉霉素＋阿莫西林或PPI ＋克拉霉素＋甲硝唑方案。随着高剂量PPI的使用（两次常规剂量）和将三联疗法持续时间从7天延长到14天最大值，根除率升高。推荐的一线标准治疗方法是14天含铋剂四联疗法（PPI、铋盐、四环素和甲硝唑）或非铋四联伴随疗法（PPI，克拉霉素，阿莫西林，甲硝唑）14天；两者都有超过90%的根除率（表1）。
序贯疗法是四联疗法的另一种形式，使用 PPI＋阿莫西林的5天双重疗法，然后用PPI＋克拉霉素＋替硝唑或甲硝唑进行为期5天的三联治疗。总的来说，序贯疗法的根除率优于7天和10天三联疗法，但不优于14天三联疗法、铋剂疗法和非铋剂伴随疗法的根除率，这种治疗方法不推荐（图1）。
混合四联疗法结合10-14天的PPI＋阿莫西林双重治疗与7天克拉霉素＋甲硝唑治疗。混合四联疗法的疗效与四联或序贯四联疗法相当，在非意大利人群中比其他人群更有效。
在日本的一项队列研究，vonoprazan（沃诺拉赞），一种有力的新型钾竞争酸阻滞剂联合阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑作为一线或二线治疗，在有消化性溃疡史患者中取得了超过90%的根除率。
左氧氟沙星（PPI、左氧氟沙星、阿莫西林）三联疗法用于补救疗法，在喹诺酮类耐药低（10%）的地区，二线治疗的根除率为74～81%。然而，抗幽门螺杆菌的主要喹诺酮的增加，降低了含左氧氟沙星疗法的有效性。含铋剂四联疗法是一种标准三联疗法治疗失败后的有效二线疗法，根除率77-93%。此方案建议在其他非铋剂四联疗法失败后使用。
左氧氟沙星三联方案中中加入铋剂则三联疗法变成了一种四联疗法，所有这些方案现在推荐使用14天。如果一种方案治疗不成功（如果进行内镜检查并且考虑非铋基治疗），或连续两次治疗失败后，强烈推荐进行药敏试验。
当无法进行幽门螺杆菌培养，或至少三种推荐方案失败时，10天利福平为基础的三联疗法（PPI，利福平和阿莫西林）是一种有效的补救方案，有66-70%的根除率。对青霉素过敏的病人，铋剂四联疗法被推荐为一线疗法，氟喹诺酮类为基础的方案可以作为救援的选择。克拉霉素耐药性较低（15%）地区，PPI＋克拉霉素甲硝唑联合可作为一线治疗方案（图1，表1）。
表1.消化性溃疡中治疗幽门螺杆菌感染的常用推荐疗法。其他方案联合使用不同的抗生素，结果相似（例如三联疗法可以联合质子泵抑制剂（PPI）＋阿莫西林＋甲硝唑或PPI＋甲硝唑＋克拉霉素）。序贯四联疗法包括一个为期5天的PPI＋阿莫西林双重治疗，随后进行为期5天的PPI＋克拉霉素+替硝唑或甲硝唑三联疗法。混合四联疗法包括10-14天的PPI＋阿莫西林双重治疗以及7天克拉霉素治疗，最后（或开始，进行逆向治疗）使用甲硝唑治疗。1.如果患者有青霉素过敏史则使用甲硝唑。2.双倍剂量：奥美拉唑40 mg，兰索拉唑60 mg，雷贝拉唑40 mg，埃索美拉唑40 mg。3.作为补救方案，可以增加铋剂为基础的疗法（作为氟喹诺酮的四联疗法）。4.三个推荐方案都失败或无法行幽门螺杆菌药敏试验时使用。
图1.消化性溃疡中幽门螺杆菌感染治疗流程。*克拉霉素和甲硝唑耐药率较高的首选方案。
同时人们越来越关注使用益生菌作为辅助治疗来增加幽门螺杆菌的根除率和减少抗生素相关的不良事件，尽管需要进一步的研究。
2.非甾体类抗炎药相关消化性溃疡
非甾体抗炎药和阿司匹林是高收入国家最重要的导致消化性溃疡的原因，幽门螺杆菌的患病率正在下降。由于幽门螺杆菌相关性溃疡不能与NSAID相关的溃疡相鉴别，建议对幽门螺杆菌进行检测和治疗。超过85%的非甾体抗炎药或阿司匹林相关溃疡在停药进行6-8周PPI治疗后愈合。但如果患者继续使用非甾体抗炎药则会延迟愈合。
使用抑酸剂的综合疗法是推荐的预防策略。对于阿司匹林使用者PPI是否比H2受体拮抗剂更好尚存争议。然而，法莫替丁对依从性差或不想使用PPI的患者是一个合理的选择。
幽门螺杆菌感染在溃疡性出血患者中的作用值得进一步研究。有研究表明，即使在没有胃保护治疗的情况下，根除幽门螺杆菌也能降低阿司匹林相关的复发性溃疡出血的风险。
在NSAID使用者中，有许多预防胃十二指肠溃疡及其并发症的策略。这些策略包括非甾体抗炎药使用中联合PPI、H2受体拮抗剂或米索前列醇；COX-2选择性非甾体抗炎药代替非选择性非甾体类抗炎药；联合胃保护剂与COX-2选择性非甾体类抗炎药。
与低剂量阿司匹林不同，没有证据表明H2受体拮抗剂可以预防非甾体抗炎药引起的溃疡出血。另一项荟萃分析发现，标准剂量的H2受体拮抗剂不能降低胃溃疡的风险。尽管米索前列醇能有效防止非甾体类抗炎药相关消化性溃疡并发症，肠胃不适、引产等行为限制了米索前列醇的使用。
服用非甾体抗炎药的患者通常使用阿司匹林、非阿司匹林抗血小板药物、抗凝剂和皮质类固醇。尽管阿司匹林的使用减少了COX-2抑制剂的胃肠道保护作用，但间接证据显示服用COX-2抑制剂和阿司匹林的患者比非服用非甾体抗炎药和阿司匹林的患者消化性溃疡并发症更少。
值得注意的是，非甾体抗炎药和阿司匹林可引起下消化道出血，酸抑制不能阻止十二指肠黏膜损伤。两项大型随机试验表明，塞来昔布比非甾体抗炎药加PPI更有效。塞来昔布对非选择性非甾体抗炎药加PPI的优势是由于继发于假定小肠出血的贫血大幅度减少。然而，不同的非选择性非甾体类抗炎药引起下消化道出血的趋势不同，有数据表明PPI可能加剧NSAID引起的小肠损伤。塞来昔布在这两个大型试验的优势是否可以外推到其他非选择性非甾体类抗炎药尚不清楚。
大多数消化性溃疡病患者在PPI治疗6-8周后痊愈。如果溃疡不能愈合，应检查药物的依从性。血液检验和病史采集经常被忽视。虽然没有可靠的证据证明，但常常推荐加倍PPI剂量继续维持6-8个月。血清学检测有助于检测假阴性幽门螺杆菌感染。排除非甾体类抗炎药或阿司匹林使用或假阴性幽门螺杆菌感染状态后，对其他特殊原因应加以探讨，包括恶性肿瘤，感染（如巨细胞病毒）、Crohn病、血管炎、上腹部放射性检查、可卡因的使用和卓-艾综合症等。
伴随幽门螺杆菌感染发病率的下降，特发性溃疡的患者的诊断也越来越明确，而这些患者复发、出血并发症甚至死亡的风险可能增加。虽然长期PPI治疗经常被推荐，没有证据证明这种方法可以提高临床疗效。
图2.非甾体类抗炎药使用者消化性溃疡预防的管理
小编将继续整理有关消化性溃疡出血治疗的相关内容，敬请期待...
文献来源：Lancet (London, England).2017,390 (10094):613-624