18F-FDGPET/CT对不明原因发热的诊断价值
作者：刘小婷，韩星敏，郑州大学第一附属医院核医学科
不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）是临床诊疗过程中最常见的症状之一，病因多且复杂，对临床诊断技术要求较高。近年来，18F-FDGPET/CT在FUO中的诊断作用备受关注，并逐渐应用于临床，本文就18F-FDGPET/CT对FUO的诊断价值进行综述。
1.FUO概述
1.1 定义
Petersdorf等于1961年做了大量前瞻性研究，定义FUO为持续时间在3周以上（包括住院后1周），测量体温多超过38.3℃，并且入院后完善各项相关检查仍然不能明确病因的发热。Durack等于1991年对FUO的经典定义进行完善，将“入院后1周”修改为“入院3d或3次门诊未诊断”，又将FUO的病因重新归类，分为“经典型、院内型、免疫缺陷型和HIV相关型”。而我国常采用的定义是1999年全国发热性疾病学术研讨会制订的标准：发热持续2~3周，体温在38.5℃以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。目前国内外研究中的诊断标准多采用Durack在1991年对FUO的经典定义。
1.2 病因分类
FUO的病因有200余种，大体可分为感染性疾病、结缔组织病、肿瘤以及其他，因此，需要结合详细的病史资料、全面的体格检查、实验室检查、影像学检查等结果，有目的地仔细分析，才有可能明确其病因，但仍有部分原因不明。既往研究显示，在FUO的病因分类中，结缔组织病已经超越感染、肿瘤，成为FUO的首要病因，但是对我国FUO患者进行的最新统计分析发现，其中感染性疾病占46.2%~50.5%，结缔组织病占16.1%~29.0%，肿瘤占6.3%~27.4%，其他占2.4%~12.8%，另有6.5%~15.6%原因仍不明确，由此可见，结缔组织病及肿瘤性疾病在FUO病因中占有重要地位，但感染仍然是FUO的主要原因。尽管诊疗技术和诊疗水平取得了巨大的进步，但仍有50%以上的FUO患者未能明确诊断。
2.FUO的一般诊断策略
FUO患者临床表现各不相同，缺乏统一的、特异和敏感的检测方法，也没有统一的诊断标准，通常先采集患者详细的病史、进行全面的体格检查、全血细胞和血清检验及体液细菌培养、胸部X线片及B超检查等，如若未能明确病因，则进一步进行全面的二线影像学检查、血清抗体检测等。在上述诊断方法均未明确病因时，可以进行有创操作，如穿刺及活体组织检查、手术探查等。大多数FUO经细致的临床检查和分析可以确诊。18F-FDGPET/CT[、SPECT、MRI、CT等常在X线、B超等检查结果无明显异常时进行。而18F-FDGPET/CT作为一种最新的影像学检查技术，较X线、CT、MRI等传统的检查方法在FUO患者的诊断中有很高的敏感度，X线、B超等检查未能明确病因时可考虑为首选检查方法，以期尽早明确病因，做出诊断，缩短治疗时间，降低诊疗成本。
3.18F-FDGPET/CT在FUO诊断中的应用
3.118F-FDG的作用机制
放射性核素显像是一种无创的检查方法。18F-FDG是放射性核素显像技术新兴的显影剂，它是一种葡萄糖类似物，通过葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）主动运输至细胞内，被己糖激酶磷酸化为6-P-FDG后不能进一步参与糖代谢，从而滞留于细胞中。由于在恶性肿瘤、感染及非感染炎性病灶中GLUT表达上调，且己糖激酶活性高于正常细胞，因此PET显像能够发现并定位上述病灶。同样，所有活化的白细胞（粒细胞、单核细胞、淋巴细胞）代谢加快，也会大量摄取18F-FDG，使18F-FDG聚集在白细胞聚集的病灶处。因此，18F-FDG显像图像上如果出现高代谢灶，则多考虑肿瘤或炎症病灶，这对FUO患者病因的甄别具有重要意义。
3.218F-FDGPET/CT的技术优势
18F-FDGPET/CT是18F-FDG功能代谢图像与CT解剖结构图像的结合，既可以显示葡萄糖高代谢灶的功能状态，又可以精确显示微小病变，2种检查方法优势互补，一次显像能够同时明确异常代谢的位置及数量，要优于单独PET检查或CT检查。PET诊断的假阴性病例包括肺部感染、结核、泌尿系感染、口腔感染、胃肠道感染、抗中性粒细胞胞质抗体小血管炎，其中18F-FDGPET/CT可以发现全部肺部病灶，显示出PET/CT对肺部病变的诊断优势。同样，CT诊断的假阴性病例，PET也能够发现“正常结构”内的异常代谢。康磊等研究发现PET/CT无法发现微小血管炎病灶，但是能够明确显示大血管炎。
此外，18F-FDGPET/CT在病变部位的形态结构改变之前就有异常浓聚，可对有病变的和即将发生恶变的细胞或组织及时地进行定位和定性分析。而最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）可以作为反映病灶局部FDG摄取程度的半定量分析指标，是PET/CT最重要的参数，可以客观地反映组织葡萄糖代谢率，减少了不同医师主观因素对诊断结果的影响，对恶性病灶的鉴别也有一定作用。一般认为SUVmax>2.5时提示阳性病灶，而且原发肿瘤的SUVmax越高，其发生扩散和转移的几率越大。
3.318F-FDGPET/CT对FUO的诊断
3.3.118F-FDGPET/CT可诊断的疾病
18FDGPET/CT能够诊断涵盖感染、结缔组织病、肿瘤的大部分病因，如结核病、肺炎、甲状腺炎、前列腺炎、脓肿（脾、前列腺、皮下、腰肌）、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、大动脉炎、淋巴瘤、其他肿瘤（结肠癌、支气管肺癌）、转移癌等，18F-FDGPET/CT对上述FUO病因的诊断有重要价值。
3.3.218F-FDGPET/CT诊断试验指标
18F-FDGPET/CT技术的属性决定了其在FUO患者中病因诊断的准确度、敏感度、特异度等。翟永志等和Sheng等研究发现，18F-FDGPET/CT显像对FUO患者的诊断准确度分别为75.6%和66.7%。既往研究表明，在感染、结缔组织病、肿瘤、其他病因中18F-FDGPET/CT的准确率分别为58.3%~85.7%、25.0%~90.0%、100.0%、0~66.7%，与赵葵等的研究结果相似。另外，18F-FDGPET/CT在不能被传统影像检查手段检测到的炎症及其他代谢异常的FUO患者中也有较高的敏感度。Dong等的一项Meta分析发现，18F-FDGPET/CT对病因的敏感度和特异度分别为98.2%和85.9%；胡霜等（敏感度为85.0%，特异度为66.7%）与贾问樱等（敏感度为100%，特异度为96.2%）的研究也有类似的结果。Hao等的研究结果也有类似高的敏感度（85%~100%）、特异度（23%~90%）、阳性预测值（63%~100%）和阴性预测值（50%~100%）。
3.418F-FDGPET/CT对致热疾病诊断的临床应用
3.4.1 感染性疾病
18F-FDGPET/CT可以及时发现比较隐匿的感染病灶，同时也能及时对长期复杂的炎症性疾病做出判断，并评估治疗后的效果。18F-FDGPET/CT对慢性骨髓炎、复杂的下肢假体修复、复杂的糖尿病足等疾病的诊断有很大的作用。慢性骨髓炎的诊断可与其他软组织炎症相鉴别，并且根据影像学检查结果制订抗生素停药标准。下肢假体金属植入物对18F-FDG摄取的影响较小，因此可鉴别髋关节置换术后10%疼痛是来自植入物周围感染还是植入物假体松动。
3.4.2 结缔组织病
4368例FUO患者中，结缔组织病占诊断明确患者中非感染性疾病的41.45%，其中成人Still病是引起FUO的主要疾病，18F-FDGPET/CT可以在排除感染、肿瘤、其他疾病后对其做出诊断，并且还能够同时显示全身淋巴结的情况。另外，FUO老年患者的病因中，有17%来自大动脉炎，18F-FDGPET/CT有较高的敏感度和特异度，可以进行早期诊断并能够评估疾病的活动程度和预后情况。
3.4.3 肿瘤
肿瘤在FUO的致热疾病中所占的比例低于感染，但18F-FDGPET/CT对肿瘤也具有很高的检出能力，这对肿瘤的诊断、分期、再分期、评估预后、定位活检等方面具有优势，对指导肿瘤治疗方案的制订至关重要。其中18F-FDGPET/CT对FUO患者的淋巴瘤病因的检出率高达92.7%，同时根据18F-FDGPET/CT定位下活体组织检查能够最终确诊。PET/CT对肿瘤疗效的评估已作为一个实体瘤疗效评价的标准被广泛地应用，评估治疗方案及疗效，从而有效地治疗肿瘤。
4.与其他影像学检查方法的比较
4.1 与常规影像学检查比较
常规影像学检查包括胸部CT、腹部CT、腹部超声、胸部X线片，上述检查的诊断率分别为20%、20%、10%、8%，而18F-FDGPET/CT的诊断率高达33%，提示18F-FDGPET/CT较常规影像学检查方法对FUO患者的病因诊断有更大的帮助。对比18F-FDGPET/CT的敏感度（85%~100%）、特异度（23%~90%）、阳性预测值（63%~100%）、阴性预测值（50%~100%）、准确度75.6%，常规影像学检查的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度分别为43.5%、67.6%、73.2%、37.1%、51.5%，明显低于18F-FDGPET/CT对FUO患者的诊断效率。
4.2 与其他核医学显像方法比较
临床上传统的核素显像有67Ga枸橼酸盐显像和111In或99Tcm标记的白细胞显像。67Ga核素显像的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为67%、78%、75%、70%，18F-FDGPET/CT显然优于67Ga核素显像，与Blockmans等的研究结果一致。111In或99Tcm标记的白细胞显像在临床应用中对感染性疾病的诊断有相对较高的敏感度（60%~85%）和特异度（78%~94%），但也有其不足之处和局限性，如制备过程中血制品可能被污染（被标记的白细胞显像）、操作人员会承担大剂量辐射（111In标记的白细胞和67Ga标记的枸橼酸盐显像）、被标记物的不稳定性（99Tcm标记的白细胞显像）以及注射与诊断之间的时间跨度大（99Tcm标记的白细胞显像），由此决定其临床应用受到一定的限制。
5.结束语
5.1 优势
18F-FDGPET/CT对FUO患者的病因诊断有很高的价值，能够覆盖FUO的大部分病因，并且18F-FDGPET/CT与其他影像学检查方法相比有很大的优势：①18F-FDGPET/CT独有的属性，使其检查结果可以同时得到异常代谢的功能状态，又可以确定异常代谢灶的位置和数量；②18F-FDGPET/CT可以检出FUO患者的大部分病因，包括脓肿、肿瘤、结缔组织病等；③18F-FDGPET/CT的诊断效能高于其他一般影像学检查方法，对FUO患者的病因诊断更有价值。18F-FDGPET/CT检查价格昂贵，一般在常规诊断方法无法诊断明确时才使用。近年研究证实，18F-FDGPET/CT应当在诊疗过程中尽早使用，及时确诊病因，才能避免不必要的检查，缩短住院天数，降低FUO患者住院期间总的诊疗费用。
5.2 不足
18F-FDGPET/CT有较高的敏感度，可以检测到18F-FDG在多种病灶处浓聚，但是特异度稍低于敏感度，在病灶浓聚处鉴别病灶的具体病因时相对不易。感染病灶脓肿、肿瘤、结缔组织病患者均能在身体的某处检测到高浓聚灶，往往需要通过配合18F-FDGPET/CT穿刺方可明确诊断。
5.3 展望
18F-FDGPET/CT对FUO患者的病因诊断价值值得肯定，但是仍然需要大量前瞻性、多中心、随机对照研究，统计分析数据，制订统一的诊断标准。此外，近年来模式成像技术如PET/MRI、超声分子影像学、光学分子影像学等已成为分子影像学的关注焦点。多模式分子成像技术获得信息可能更广泛和全面地表现疾病发生、发展机制，因此将来可以用于诊断FUO患者的病因，从而进行关于FUO的进一步研究。
来源：中国医学影像学杂志2017年第25卷第3期