PET/MRI在难治性癫痫中的应用价值
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作者：卢倩 张桂霞 刘丽英 马淑芳 张梦娜 丁海江 刘雨田 邹丽萍 解放军总医院儿童医学中心
癫痫是中枢神经系统常见的疾病，以反复发作的痫性放电为特点，大多为儿童时期发病，并伴有相应的认知、神经生物学以及心理学方面障碍。据调查，目前全世界的癫痫患者大约有7000万，而儿童癫痫患者每年的患病率大约为45/10万，其中大多数患者经过正规的抗癫痫药物治疗，症状可以得到缓解，但是有20%~30%的患者抗癫痫药物治疗无效，被称为难治性癫痫。癫痫的反复发作，不仅对患儿的身心健康造成危害，也增加了家庭和社会的经济负担。
随着影像融合技术的发展，将正电子发射断层显像（PET）与磁共振成像（MRI）融合形成PET/MRI，可以在解剖结构、功能、生化以及代谢水平，甚至在分子水平对疾病进行诊断和治疗。PET/MRI在临床上主要应用于神经精神疾病、心血管疾病以及肿瘤，由于其具有强大的脑成像功能，可以精准地显示脑结构，因此在癫痫疾病中发挥了重要的作用。本文主要对PET/MRI的相关概念以及PET/MRI在难治性癫痫术前评估中的应用进行总结概述。
一、PET/MRI概念及与其他影像学方法的比较
（一）PET/MRI概念及成像原理
随着影像技术的不断发展，出现了图像融合技术，可以将不同特征的影像相互融合，并且可以同时显示、解读与分析，极大地提高了对致痫灶的检出率。其中作用最突出的就是PET/MRI。PET利用发射正电子的放射性核素示踪剂在核素衰变过程中产生的正电子，与组织中的负电子发生很快的碰撞湮灭，转化为2个能量相等但是方向相反的光子，再通过探测器收集发出的光子，并进行一定的信息处理，最终形成PET图像。目前葡萄糖类代谢物18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）是最早使用，并且应用最广的示踪剂，其通过葡糖转运蛋白进入到细胞膜内，被己糖激酶磷酸化，生成18F-FDG-6-磷酸盐后不能再继续进行糖代谢，而停留在细胞内部，18F-脱氧葡萄糖在细胞内的聚集主要反映的是组织细胞对葡萄糖的需求情况。MRI是一种断层成像技术，主要通过MRI系统中外加磁场产生射频脉冲，激发生物体内的氢质子，由计算机对信息进行处理和转化后，生成MRI图像。MRI具有极好的组织对比成像以及多维成像能力，因此被广泛用于临床上以及神经科学研究当中的脑功能成像。
但有研究发现，PET比MRI更加敏感，在MRI阴性的原因不明的癫痫患者中，PET的阳性诊断率大于60%。虽然PET在代谢方面显示病灶具有强大的功能，但是却不能显示精确的解剖结构，然而MRI却可以弥补这一缺陷。因此，将PET和MRI有机结合起来，同时提供结构、代谢和功能方面信息，对患者的诊断以及病灶的定位均具有重要作用；同时收集PET和MRI图像信息，极大地缩短了图形采集时间，降低了由于图像采集过程中患者活动造成的误差，并且避免了患者在不同机器上分别进行2次影像学检查，在实际应用过程中更加方便快捷。
（二）PET/MRI与MRI的比较
对于病灶的早期识别方面，PET/MRI优于MRI。MRI主要反映形态解剖学和生理学的改变，可以清晰地显示组织结构，但是对病灶的定位的敏感性和特异性均较低，尤其对于细胞或亚细胞水平的异常或者在病变早期还未出现结构改变的情况，MRI常常无能为力。而PET/MRI集PET与MRI的优点于一身，从分子水平反应病灶的代谢以及功能状况，通过无创的方法对病灶进行显像和分析，可以早期识别病灶。
（三）PET/MRI与PET/CT比较
PET/CT全称为正电子发射断层显像/X线计算机断层成像，是由PET和CT 2种影像技术有机结合而形成的，在PET成像的基础上，增加对解剖结构的显像，提高对病灶精准定位的能力。自从PET/CT正式应用于临床以来，历经短短几年，已经在多种疾病中发挥了重要作用，尤其是肿瘤相关的疾病。由于肿瘤细胞代谢旺盛、细胞增殖较快，对示踪剂FDG的摄取明显高于正常组织，而PET/CT显示功能和代谢信息，可以更加精准地发现肿瘤病灶。Antoch等对肿瘤患者分别进行CT、PET以及PET/CT成像，比较3种技术对肿瘤诊断的灵敏性，结果发现灵敏度最高的是PET/CT。
值得一提的是，早在20世纪90年代已经提出来PET/MRI融合技术，甚至早于PET/CT的出现，然而由于技术和设备上存在较多问题，PET/MRI最初只是在科研领域实践发展，经过大约10年的技术改进，PET/MRI才正式应用于临床领域。
虽然PET/MRI在临床方面的应用刚刚起步，但是与PET/CT相比，具有更多的优势。第一，PET/MRI成像时组织对比明显，可以清楚地显示组织结构。第二，PET/MRI具有多维成像的能力，可以通过磁共振波谱技术、功能磁共振成像技术以及弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）等为病灶提供更多的信息。第三，PET/MRI安全性高。虽然PET/CT的强大优势已经得到人们普遍认可，但是对于进行PET/CT检查所带来的辐射问题却很少被人提起。在PET/CT检查过程中，患者不仅要接受来自放射性示踪剂（如18F-FDG）产生的辐射，而且还要接受CT本身产生的辐射，受到的总辐射量为两者之和。当然在进行全身PET/CT扫描时，患者接受的辐射量将明显增大。辐射量的增加，将会升高患者的致死率和致癌率。与之不同的是，PET/MRI缺少由CT本身产生的辐射（高质量仪器中辐射量位220~450 μSv），减少患者的辐射量，因此PET/MRI适用于特殊人群的检查，比如儿童，孕妇以及某些需要反复检查的患者。
二、PET/MRI在难治性癫痫中的应用
（一）难治性癫痫的概念以及治疗方案
对于儿童难治性癫痫明确的诊断标准，目前尚未统一。不过2011年国际抗癫痫联盟（the International League Against Epilepsy，ILAE）将药物难治性癫痫定义为：正规应用2种合适的抗癫痫药物治疗（单药治疗或者联合用药），1年时间内仍有癫痫发作或者是在使用药物治疗前最长的发作间隔的3倍时间内仍然有发作。难治性癫痫包括一些特殊类型的癫痫综合征，比如大田原综合征、婴儿痉挛症以及Dravet综合征等；还包括由特殊病因引起的症状性癫痫，比如脑部肿瘤、外伤后癫痫、先天性脑发育异常等；以及特发性或者隐源性癫痫。关于难治性癫痫患者的治疗，近年来在不断的探索各种方案。首先要根据患者癫痫发作的原因、发作类型以及可能的发病机制进行抗癫痫药物的筛选和效果评估，选择合适的药物。有些患者也可以应用生酮饮食治疗，即使用低碳水化合物、低蛋白和高脂肪饮食。有项对15例成人难治性癫痫使用生酮饮食治疗的研究，最终有5例患者癫痫发作明显减少，其中2例患者的癫痫发作减少了50%~90%。不过，少数患者使用生酮饮食会出现胃肠道功能紊乱，质量下降，易疲劳等不良反应。对于生酮饮食治疗的疗效、患者的耐受性以及治疗的不良反应还应该继续研究。
如果患儿联合多种药物治疗仍然有癫痫发作，并且病灶局限，可以通过外科手术治疗。有文献报道，50%~60%的患者行癫痫手术治疗后可以达到无发作；20%~30%的患者术后有较少的发作。但是对于弥漫性脑损伤导致的难治性癫痫，一般表现为多灶性的癫痫发作，即使进行手术治疗，术后癫痫发作控制情况仍然不佳。目前常用的癫痫手术包括两大类：一种手术是以癫痫病灶切除为主，比如皮层切除术、颞叶切除术等，其中术后效果较好的是颞叶切除术；第2种手术主要以阻断癫痫放电为主，如胼胝体切开术。主要根据患者的癫痫发作类型以及病灶的部位选择合适的手术方式。
（二）PET/MRI在难治性癫痫中的应用
随着PET/MRI在临床的广泛应用，使癫痫病灶的定位更加准确，极大地促进了难治性癫痫的外科手术治疗的发展。手术治疗的目的是控制癫痫的发作，阻止病情的进一步发展，提高患儿未来生长发育能力。对于难治性癫痫的儿童患者，由于各方面脑功能处于发育阶段，如果不能早期控制癫痫的发作，将会影响其神经精神的正常发育。因此，为了避免发生不可逆转的认知降低和运动障碍，应该尽早进行手术治疗。但是，年龄较小的患儿血容量较少，手术期间一旦出血较大，容易造成不良后果；而且患儿对于手术前后的各项检查都不能很好地配合，所以年龄越小，癫痫外科手术风险越高。因此要综合考虑患儿情况，以决定是否选择手术治疗。
在进行癫痫手术过程中，为了做到最大范围切除病灶，最少发生术后不良反应致痫灶的精准定位意义重大。有文献报道，使用PET/MRI对患者进行术前评估，可以改善患者预后。一组难治性癫痫患者使用PET/MRI融合成像技术进行术前评估，争取最大限度地切除功能异常的区域的，术后随访过程中发现有80%患者预后较好（Engel分级为Ⅰ~Ⅱ级）。与之相比，未使用PET/MRI进行术前评估的患者中，术后随访过程中发现只有69%~76%达到了Engel分级的Ⅰ~Ⅱ级。
目前难治性癫痫发病机制尚不明确，可以通过PET/MRI探索癫痫患者特殊的异常代谢模式，进行相关问题的研究。进行PET/MRI检查时，脑中异常部位的代谢情况高于或者低于正常组织。Ding等利用PET/MRI对癫痫患者和健康人群脑代谢进行比较，发现癫痫患者左右中央后回代谢高，而右侧颞极代谢低。
PET/MRI可以早期识别病灶，一项对29位难治性癫痫患者进行的研究发现，使用MRI和PET/MRI分别判断患者的致痫灶，结果发现使用PET/MRI发现致痫灶的准确性高于单独使用MRI。由于PET/MRI识别病灶具有较高的敏感性和准确性，因此在皮层发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）的诊断中也发挥着重要的作用。FCD在组织病理学上分为3型，对于皮质发育不良Ⅱ、Ⅲ型的患者，头颅MRI可以发现结构异常，但是对于皮层发育不良Ⅰ型的患者，头颅MRI检查往往是阴性的，应该进行PET/MRI检查，帮助确定病灶。
癫痫是由大脑神经元异常放电所导致的。在难治性癫痫的术前评估中，脑电图（EEG）作为一种常规的评估方法，可以通过电极的放置部位以及癫痫发作时脑电波的传播顺序判断癫痫发作起源部位，帮助外科手术对致痫灶的定位。不过，癫痫发作具有不随意性和短暂性，普通脑电图记录时间较短，很难记录到癫痫发作时的脑电活动，对癫痫外科手术精准定位缺乏特异性。而动态脑电图虽然记录时间长，但是有较多的伪差存在，易造成假阳性。视频脑电图是将视频记录设备与脑电检测系统结合在一起，在记录脑电活动时，同步记录癫痫发作时的临床表现，并且还可以通过一定的刺激实验，诱发患儿出现癫痫发作，确保对致痫灶的准确定位。因此，视频脑电图可以为临床诊断和致痫灶的定位提供一定的依据。脑电波幅除了受自身的衰减以及头发和颅骨等传导介质的影响外，发作时的肌电活动也可影响脑电波幅。视频脑电图往往不容易发现颅脑深部的致痫灶，应该使用颅内电极观察深部癫痫的发作情况。尽管使用颅内电极可以十分准确地判断致痫灶，但毕竟此方法是一种有创检查，存在着颅内感染、出血以及脑脊液漏的风险，限制了其在临床上的应用。
PET/MRI作为一种无创的检查，使用方便，影响因素较少。在致痫灶定位的准确性方面，PET/MRI明显高于脑电图。但当PET/MRI定位结果与脑电图结果不一致时，应行颅内电极检查，PET/MRI上显示的低代谢区域也为颅内电极的安放指引了方向。进行难治性癫痫的术前评估时，结合PET/MRI与脑电图结果综合分析，不仅提高了效能，而且降低了误差和偏移。
三、结论和展望
目前PET/MRI在应用过程中已经表现出强大的作用，但是依然存在一些需要解决的问题：（1）PET/MRI是通过MRI数据得到的衰减图像对PET进行校正的，这种方法仍然需要进一步的优化技术；（2）由于在静电和低频磁场情况下会增加电离的致畸性，应该对PET示踪剂的安全性进行充分的评估；（3）应该定制关于PET/MRI明确的适用标准；（4）应该进行大样本随机对照试验研究，进一步肯定PET/MRI相对于其他影像学检查手段（如CT、MRI、PET/CT）的优势。
PET/MRI是一种有巨大潜力的成像系统，在国外应用较广，但是目前国内主要应用的还是PET/CT。因此，有必要在国内进行PET/MRI相关的调查分析，探索PET/MRI在国内的应用范围以及对于疾病诊断方面的准确性和特异性。
来源：中华神经医学杂志2017年第16卷第2期