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Oncotarget:化疗药物开发中tubulysin B衍生物利于克服癌症多重耐药性

多重耐药性(multiple drug resistance,MDR)是指恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后,继而对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药产生耐药性。MDR也是多种恶性肿瘤化疗的主要障碍,因此新的化疗药物的开发需要评估其MDR转运蛋白的识别。

发表于oncotarget的一篇文章中,研究人员评估了合成tubulysinB(Tub-B,EC1009)和衍生物(Tub-B-hydrazide/EC0347 and Tub-B bis-ether/EC1820)的细胞毒活性及其和MDR转运蛋白P-gp(p-糖蛋白1)、MRP1(多药耐药相关蛋白1)和BCRP(乳腺癌耐药蛋白)的识别情况。

研究显示,从Myxobacteria分离出来的tubulysins显示出较强的细胞毒活性,通过微管解聚并避免了MDR外排泵的识别。天然Tub-B结构的细微修饰能够增强其细胞毒性和药物流出效率;增强Tub-B药物亲脂性增加了其到细胞的扩散,从而降低了IC 50值(≥0.27nM);增加药物极性增强了P-gp(P-gp过表达细胞中> 200倍抗性)的识别。此外,将药物暴露时间限制在临床相关的4h脉冲,P-gp显著增强外排,导致抗性增加1000倍,这在增加P-gp水平时进一步增强(即增加3倍P-gp水平导致> 6,000倍抗性)。

该研究对于需要避免和克服ABC转运体依赖性MDR的相关药物设计具有重要意义,EC1009能够逃避MDR外排泵识别保证了tubulysin B相关衍生物作为克服癌症中MDR的有效抗肿瘤剂的能力。

参阅文献:
Stark M, et al. Structural recognition of tubulysin B derivatives by multidrug resistance efflux transporters in human cancer cells. Oncotarget. 2017 Jul 25; 8(30):49973-49987. doi: 10.18632/oncotarget.18385.


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