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Mol Cancer:研究发现食管鳞状细胞癌潜在的诊断及预后的靶点

近期研究发现食管鳞状细胞癌(ESCC)中多个长链非编码RNAs(lncRNAs)异常表达,但其作用机制仍不清楚的大多数。本研究旨在确定ESCC相关的lncRNAs并详细阐明其功能和机制。

采用芯片分析在ESCC组织中差异表达的lncRNA,并采用qRT-PCR验证芯片结果。体内外研究中探究表达异常增加最甚的lncRNA——CASC9,对细胞的生长、增殖和细胞周期的作用。使用芯片和恢复测试发现CASC9的靶目标。使用RNA FISH和亚细胞分离检测CASC9的亚细胞定位。最后,使用RIP、RNA-protein pull down和芯片分析探究CASC9调节PDCD4的机制。

结果显示,ESCC组织芯片显示CASC9是表达异常增加最甚的lncRNA。qRT-PCR分析表明,CASC9的表达与肿瘤大小、TNM分期及ESCC患者的总体生存率较低呈正相关。敲除CASC9可抑制体外ESCC细胞及裸鼠ESCC的生长。此外,干扰CASC9可降低细胞增殖并可阻碍细胞周期G1/S的进行。CASC9相关芯片分析显示PDCD4或是CASC9的靶目标。与此结果相一致的是,ESCC组织中PDCD4的表达与CASC9的表达呈负相关,且与ESCC患者较好的预后相关。控制ESCC细胞中CASC9的表达可改变PDCD4 mRNA和蛋白水平,且CASC9敲除所致的细胞周期阻滞可通过抑制PDCD4的表达恢复。CASC99位于细胞核和细胞质中。具体来说,zeste homolog2 (EZH2)增强子可结合到CASC9和PDCD4启动子区。干扰CASC9可减少PDCD4启动子区EZH2和H3K27me3的富集。

总之,该研究首次表明,lncRNA CASC9可通过募集EZH2并随后改变H3K27me3的水平负调控PDCD4的表达来作为致癌基因发挥作用。结果表明,lncRNA CASC9可作为ESCC诊断和预后的一个有价值的生物标志物。

参阅文献:


Yuanyuan Wu, Liwen Hu, Yet al., Up-regulation of lncRNA CASC9 promotes esophageal squamous cell carcinoma growth by negatively regulating PDCD4 expression through EZH2. Mol Cancer. 2017; 16: 150. Published online 2017 Aug 30. doi: 10.1186/s12943-017-0715-7.
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