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《自然》子刊:肚子上赘肉多要当心了,科学家或找到了腹部脂肪堆积导致癌症的分子机制

不知道你是不是也有这样的烦恼:每天早上到办公室一落座,肚子上的肥肉就不动声色地叠起来,每每想把这摊肥肉减掉,却总是停留在想的阶段。但是,自从看了下面这个研究后,奇点糕决定要行动起来,解决掉肚子上的这摊肥肉!

近日,密歇根州立大学 Jamie Bernard 博士团队发现,堆积在我们腹部内脏上的脂肪会释放一种叫做成纤维细胞生长因子 -2(FGF2)的蛋白,这种蛋白会促进正常的上皮细胞发生癌变 [1]!

Bernard 博士兴奋地表示:“我们的研究表明,身体质量指数(BMI),可能不是预测癌症风险的最好指标。腹部肥胖,确切的说,FGF2 的水平可能是预测细胞癌变风险的更好指标!”[2]

Jamie Bernard

肥胖已经成为全球性的健康问题,英国伦敦帝国理工大学研究人员发表在《柳叶刀》上的研究显示,人类社会面对的肥胖问题日益严峻,据测算全球肥胖人数已从 1975 年的 1.05 亿上升至 2014 年的 6.41 亿人![3]

我们提到肥胖,首先会想到“一身赘肉”或是“大腹便便”。比如下图这厮,硬生生把自己从“大师兄”吃成了“二师兄”的样子!

毫无疑问,一身赘肉的胖子,其 BMI 会高于正常人,然而,也不乏 BMI 偏低但肚子上一堆肥肉的“伪瘦子”。实际上,BMI 并不是一个完美的指标!它只是简单地用我们的身体重量(以千克为单位)除以身高平方(以米为单位)得出的数值来衡量人体胖瘦,但它并不能区分人体实际的脂肪有多少。

2013 年,一项涉及 2500 多人长达 13 年的研究发现,围绕在内脏器官表面的内脏脂肪组织,而非其他部位的脂肪,比如皮下脂肪(能轻松捏得到的肥肉)、大腿肌肉脂肪,与女性的所有癌症风险、男性的肥胖相关癌症风险呈正相关 [4]。

越来越多的研究表明,内脏脂肪组织堆积,例如,腰围粗、腰臀比大,与结肠癌和乳腺癌风险呈正相关。举个例子来说,与腰围小于 81.3cm 的女性及腰围小于 83.8cm 的男性比,腰围超过 99.1cm 的女性和腰围超过 101.6cm 的男性,患结肠癌的风险都增加了 2 倍,随着腰围尺寸的增加,结肠癌的风险也相应增加 [5]!

Bernard 博士在 2012 年的一项研究中发现,将高脂肪饮食喂养的小鼠的内脏脂肪切除后,可以抑制 75-80% 由紫外线照射导致的上皮细胞癌变 [6]。结合流行病学研究,Bernard 博士认为内脏脂肪组织在导致细胞癌变中一定起着关键作用。

腹部内脏堆积的脂肪到底是怎么诱发肿瘤的?Bernard 博士和她的团队决定一探究竟。

首先,他们用高脂肪饮食(60% 的卡路里来源于脂肪)、低脂肪饮食(10% 的卡路里来源于脂肪),分别喂养两组小鼠。4 周后,取出小鼠的内脏脂肪组织,打碎过滤。然后,再用滤液培养一种叫做 JB6P+ 的小鼠上皮细胞,这是一种用于评价致癌作用的特殊细胞系,在促进肿瘤形成的物质的作用下,它能够在软琼脂上快速增殖,形成集落 [7]。

低脂肪组细胞集落数少(左)高脂肪组细胞集落数多(右)

他们发现,与低脂肪组相比,高脂肪组培养的 JB6P+ 细胞在软琼脂上形成了更多的集落。这说明高脂肪饮食喂养的小鼠内脏脂肪组织中含有更多促进肿瘤形成的物质!

经过多种测试方法,他们最终确定了滤液中的纤维细胞生长因子 2(FGF2),是促使 JB6P+ 上皮细胞增殖的原因。

那么,FGF2 又是通过什么途径促进 JB6P+ 细胞增殖的呢?研究人员发现,JB6P+ 细胞上的受体蛋白(FGFR1),在识别 FGF2 之后,给 JB6P+ 细胞发出了快速增殖的信号。当把 JB6P+ 细胞的受体蛋白基因干掉后,FGF2 就不能促进 JB6P+ 细胞的增殖了。

为了进一步研究 FGF2 能否导致肿瘤发生,研究人员将正常的 JB6P+ 细胞、受体蛋白基因敲除的 JB6P+ 细胞,分别移植到内脏脂肪切除的小鼠皮下,连续 7 天给小鼠注射 FGF2。他们发现,正常的 JB6P+ 细胞在 FGF2 作用下,长出了肿瘤;而受体蛋白基因敲除的 JB6P+ 细胞没有长出肿瘤。这再一次证实了内脏脂肪组织释放的 FGF2,是通过其受体 FGFR1 促进了肿瘤发生的。

正常的上皮细胞(WT)在 FGF2 刺激下长出了肿瘤,而基因敲除的上皮细胞(KO)没有长出肿瘤

接下来,研究人员还从 4 名接受子宫切除的肥胖但无癌的女性那里,收集了内脏脂肪组织,以探究人类内脏脂肪组织的纤维细胞生长因子 2 能否让正常上皮细胞发生转化。除了 JB6P+ 细胞,他们还采用了乳腺上皮细胞进行了验证。发现内脏脂肪组织释放的 FGF2 越多,这两种上皮细胞就越容易发生转化,在软琼脂上形成的集落越多。

之前有很多研究发现,FGF2 在胰腺癌、前列腺癌、肺癌等癌症中高表达 [8-10],为何会出现这样的情况,人们一直没有找到原因。这项研究无疑给出了解释。

实际上,FGF2 是人体内一种重要的生长因子,它可以由皮肤、肝脏、肺和皮下脂肪分泌,然后进入血液循环系统,促进人体的生长发育、损伤组织器官的再生和血管的生成 [1]。当然,在一定的浓度下,FGF2 是有益的,但是一旦分泌的细胞大量增多,导致血液中浓度过高,它就会带来负面的作用。例如 Bernard 博士团队发现的,它还会促进肿瘤的发生。

另外,如果没有毅力去跟大肚腩抗争,你或许也可以这么安慰自己——心宽体胖么!毕竟,FGF2 还有抗焦虑的作用呢 [11]!

参考资料:

[1] Chakraborty D, Benham V, Bullard B, et al. Fibroblast growth factor receptor is a mechanistic link between visceral adiposity and cancer[J]. Oncogene, 2017.

[2]http://msutoday.msu.edu/news/2017/this-is-how-belly-fat-could-increase-your-cancer-risk/

[3] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC),Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants,The Lancet,2014

[4] Murphy R A, Bureyko T F, Miljkovic I, et al. Association of total adiposity and computed tomographic measures of regional adiposity with incident cancer risk: a prospective population-based study of older adults[J]. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2013, 39(6): 687-692.

[5] Moore L L, Bradlee M L, Singer M R, et al. BMI and waist circumference as predictors of lifetime colon cancer risk in Framingham Study adults[J]. International journal of obesity, 2004, 28(4): 559.

[6] Lu Y P, Lou Y R, Bernard J J, et al. Surgical removal of the parametrial fat pads stimulates apoptosis and inhibits UVB-induced carcinogenesis in mice fed a high-fat diet[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 109(23): 9065-9070.

[7]Bernard J J, Lou Y R, Peng Q Y, et al. Parametrial fat tissue from high fat diet-treated SKH-1 mice stimulates transformation of mouse epidermal JB6 cells[J]. Journal of carcinogenesis & mutagenesis, 2014, 5(183): 2157.

[8] Kornmann M, Beger H G, Korc M. Role of fibroblast growth factors and their receptors in pancreatic cancer and chronic pancreatitis[J]. Pancreas, 1998, 17(2): 169-175.

[9] Cronauer M V, Hittmair A, Eder I E, et al. Basic fibroblast growth factor levels in cancer cells and in sera of patients suffering from proliferative disorders of the prostate[J]. The Prostate, 1997, 31(4): 223-233.

[10] Hu M, Hu Y, He J, et al. Prognostic value of basic fibroblast growth factor (bFGF) in lung cancer: a systematic review with meta-analysis[J]. PloS one, 2016, 11(1): e0147374.

[11] Javier A. Perez,et al. A New Role for FGF2 as an Endogenous Inhibitor of Anxiety. The Journal of Neuroscience, 2009 • 29(19):6379 – 6387

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