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综述│CD20阴性的弥漫大B细胞淋巴瘤的研究进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤,在我国约占非霍奇金淋巴瘤的50%。利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CHOP)方案可治愈其中 76%的 CD20 阳性患者,但有1% ~ 2% 的 CD20 阴性DLBCL 对利妥昔单抗的治疗无效,这些患者往往伴有结外器官受累且对化疗耐药,因此预后较差。最常见的 CD20 阴性DLBCL 包括浆母细胞淋巴瘤(PBL)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、源于人类疱疹病毒8型相关多中心性Castleman 病大B细胞淋巴瘤和ALK阳性大B细胞淋巴瘤。本文就对不同类型 CD20 阴性DLBCL 的诊治过程综述如下。

 

一、PBL

 

PBL作为一种罕见的淋巴瘤,起源于终末分化的B淋巴细胞,1997年由Delecluse等首次报道,该病多发生于成年男性,发病部位多见于HIV感染患者的口腔,肿瘤细胞具有免疫母细胞的形态、浆细胞的免疫标记,缺乏B细胞的相关免疫标记。PBL的增殖指数通常比较高,如Ki-67>90%。世界卫生组织(WHO)认为PBL是免疫缺陷相关的一种特殊类型的淋巴增殖性疾病,HIV、EBV和HHV-8均被认为与PBL的发病相关。

 

1.  临床特征

 

HIV阳性PBL患者中男性居多,约半数患者的病灶累及于口腔内,其次累及胃肠道,从HIV感染至确诊为PBL的中位时间为5年,约50%HIV 阳性PBL表现为Ⅲ或Ⅳ期。HIV阴性PBL患者亦为男性居多,89%为结外受累,主要累及胃肠道和口腔,大多数患者疾病处于晚期阶段,半数患者存在B症状。HIV阳性患者对于CHOP方案具有较高的总体反应率(ORR)。另有研究表明,约30%的HIV阴性PBL患者存在免疫抑制,且并发恶性肿瘤或

自身免疫性疾病。

 

2.  预后

 

PBL患者预后不佳,其中位生存期(OS)为9~ 15个月。 影响PBL预后的相关因素有:


(1)HIV阴性;

(2)分期较晚;

(3)伴有B 症状;

(4)CD4+计数小于200个/ mm3

(5)MYC 基因重排;

(6)HIV阴性合并免疫抑制性疾病。


而 HIV 阳性PBL患者接受化疗后获完全缓解与较好的预后有关。

 

3.  治疗

 

目前的指南认为CHOP方案疗效差,且予以HIV阳性PBL患者较CHOP方案更强的化疗药物治疗,也未发现患者获益。基于小型回顾性研究达成以下治疗方案的共识:依托泊苷、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺以及泼尼松(EPOCH方案),环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、氨甲蝶呤交替使用异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷或环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松交替甲氨蝶蛉和阿糖胞苷,以上方案包括鞘内注射药物以尽量减少由PBL引起的神经中枢受累的风险。对于HIV阳性患者强烈建议其使用高效抗逆录病毒疗法,PBL患者可在大剂量化疗后给予自体造血干细胞支持,一项纳入9例HIV阴性PBL患者的研究表明其在一线治疗中接受了自体造血干细胞支持后获得了较长的OS,但未见PBL患者使用异体造血干细胞移植的报道。新近研究发现,硼替佐米与调整剂量的EPOCH方案联合化疗已经成功用于3例HIV阳性与HIV阴性PBL患者的一线治疗,亦有报告表明免疫调节药物来那多胺可以诱导复发PBL 患者的一过性反应。研究表明大约30%的PBL患者表达CD30,而一项病例报告显示1例表达CD30的PBL复发患者治疗中显示出抗肿瘤活性。鉴于近半数的PBL患者会有MYC 基因重排,且MYC 是在肿瘤观察到的最常见的易变基因,故从MYC 下手研究治疗方法会是个很好的选择。

 

二、 PEL

 

PEL为一种罕见的HIV相关的非霍奇金淋巴瘤( HIV-NHL),占全部HIV-NHL的2% ~ 4%。 好发于体腔,如胸腔、心包腔和腹腔,PEL 通常具有渗出液,因此诊断主要依靠细胞学。 在肿瘤细胞中检测到卡波肉瘤相关疱疹病毒或 HHV-8病毒是诊断PEL必不可少的条件。

 

1.  临床特征

 

PEL存在恶性胸膜、心包、腹腔积液,但无明显肿块或肿瘤。 由于受恶性积液积聚的影响,患者会感到胸部疼痛、进行性呼吸困难及腹胀等。胸膜是最常见受累及部位(占70%)。大约三分之一的患者具有KS 的诊断,这被分为Ⅳ期。在腔外 PEL 中,胃肠道为最常受累部位,亦有累及皮肤、肺、淋巴结及中枢神经系统的报道。腔外PEL与HHV-8感染有关,也与其他 HHV-8 相关的恶性肿瘤KS 或多中心巨大 症 (MCD)有关。

 

2.  预后

 

PEL的预后一般很差,很少患者可治愈,其中位OS为4~ 9个月,1年存活率低于40%。研究表明伴B症状和未行高效抗逆转录病毒治疗者的预后均较差。CD4+计数和HHV-8病毒载量均不会影响患者的预后。

 

3.  治疗

 

PEL尚无标准治疗方法,CHOP方案的缓解率为40%,中位OS为6个月。PEL对其他方案,如多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、博莱霉素和强的松(ACVBP)和CHOP方案联合甲氨蝶呤的缓解率有所不同。对于 HIV 相关的淋巴瘤患者,EPOCH方案比CHOP的效果更好。由于甲氨蝶呤会积聚在胸腔积液从而导致其毒性增强,因此此类患者应当谨慎使用CHOP联合高剂量甲氨蝶呤,PEL对于较大剂量的化疗是否会有较好预后,这一点尚需更多研究来证实。

 

高效抗逆转录病毒疗法可以延长PEL 患者的预后,且有报道表明单用高效抗逆转录病毒疗法可获得较高缓解率。


PEL患者自体或异体造血干细胞移植仅限于病例报告,应当考虑到以个体化为基础来实施且需要研究来评估其功效和毒性。核因子-κB(NF-κB)路径的激活已被证实对PEL细胞的生存至关重要,硼替佐米对 NF-κB路径的抑制可诱导 PEL 细胞系的细胞凋亡,但硼替佐米的活性尚未被证实有临床疗效。免疫治疗已经成为B细胞恶性肿瘤的潜在靶标,一个较具吸引力的分子为细胞程序性死亡配体-1(PD-L1),约50%的与HHV-8 相关的PEL 患者表达PD-L1。因此,抗PD-L1的治疗可能是PEL 的潜在替代治疗,虽然其临床前活性尚未得到证实。另一种有趣的治疗方法是γ分泌酶抑制剂,其靶点为NOTCH1突变的恶性肿瘤细胞,已证实在近80% PEL患者中有NOTCH1表达。


三、源于HHV-8相关的多中心Castleman病大B细胞淋巴瘤

 

源于HHV-8相关的多中心Castleman 病大B细胞淋巴瘤最初患有与 HHV-8 相关的MCD,后来发展为PBL。这些患者大多数死于MCD诊断后的几个月内或诊断为淋巴瘤的几个星期内,其中HIV阳性MCD患者比一般HIV阳性患者的风险要大15倍。

 

1.  临床特点

 

MCD是一种独特类型的淋巴组织增生症,其与白介素-6 失调相关。临床上,MCD患者可伴有全身症状,如发烧、盗汗、多克隆血症和血细胞减少。HHV-8感染通常与MCD患者感染艾滋病病毒相关,而特发性MCD通常为HIV 阴性。HHV-8会在免疫母细胞及浆母细胞内复制,且会通过信号通知源于病毒及机体白介素-6和其他炎性细胞因子的释放,这些细胞因子会引起B细胞和浆母细胞的增殖、血管内皮生长因子分泌、血管生成和一些急性期反应。

 

2.  预后

 

与HHV-8相关的 MCD 患者预后较差,处于白血病阶段的患者中位OS仅为1个月。


3.  治疗

 

单独或与化疗联合使用利妥昔单抗,对于HIV阴性和HIV 阳性的MCD 患者均有效。但对于 HIV 阳性的患者,利妥昔单抗的治疗要比化疗具有较长的生存期。

 

对于大多数HIV 阳性、HHV-8 阳性的 MCD 患者,建议其使用可应用于侵袭性或高风险疾病的化疗方案-更昔洛韦、利妥昔单抗联合依托泊苷。 对于具有较低的CD4+计数或较高HIV病毒载量或未接受过治疗的伴有活动性KS的HIV患效,SILTUxIMAB也在随机试验中被证明对于HIV 阳性及阴性的MCD患者安全有效,因此在MCD 复发时可以考虑使用蛋白酶体抑制剂硼替佐米和抗白介素-6 单克隆抗体SILTUxIMAB。对于HHV-8阳性的大B细胞淋巴瘤并没有标准的治疗方法,建议对于未化疗过的 MCD 患者可以予以剂量调整的EPOCH 治疗,其治疗目的为姑息治疗。

 

四、ALK阳性 DLBCL

 

ALK阳性DLBCL是一种极其罕见的亚型。 通常为成年男性发病,以颈部等浅表淋巴结肿大起病,病程为进展性进程,预后差(儿童除外)。ALK阳性的DLBCL 患者EBV、HHV-8 均为阴性。 这种少见的弥漫大 B 细胞淋巴瘤表现为浆母细胞的形态并且表达全长ALK蛋白。

 

1.  临床特征

 

临床上,男性累及居多,半数以上患者表现为晚期疾病,25%患者骨髓受累,一项关于38例ALK阳性DLBCL的回顾性研究表明其5年OS较差,仅为25%。

 

2.  治疗

 

ALK阳性的DLBCL为DLBCL的一种罕见的亚型,其预后差。 目前可用的治疗方法包括全身多药联合化疗、自体造血干细胞支持或异体干细胞移植。针对CD20或CD30 的靶向药物由于缺乏表面受体的表达,对于ALK阳性的DLBCL是不能产生临床获益的。对于ALK阳性DLBCL患者的治疗包括用于DLBCL 其他亚型的一线或二线的全身化疗。Crizotinib是唯一一种美国FDA 批准用于ALK阳性非小细胞肺癌和复发性ALK阳性ALCL的治疗。Wass等报道了Crizotinib单药的抗肿瘤活性用于治疗难治性ALK阳性的DLBCL 患者,但其患者生存期时间很短。

 

五、小结与展望

 

CD20 阴性淋巴瘤是一类罕见的侵袭性较强且较难诊断的淋巴增生性疾病,主要发生在免疫抑制合并病毒感染的患者。总体上,CD20阴性淋巴瘤的患者预后较差,OS为几个月到几年不等且早期易复发。由于CD20阴性DLBCL的病例较少,缺乏标准的治疗方案,目前我们对于这类疾病的了解并不深入,因此本文意在提高大家对这类疾病的注意,开展具有强相关性的基础研究,如基因组、分子谱以及转录组等分析,评估CD20阴性DLBCL对于新药的疗效以提高其治疗效果与预后。


来源:临床肿瘤学杂志.2017 Vol. 22 (05): 461-464

作者:哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科 孙梦琪,赵曙,张清媛

 

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