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急性T淋巴细胞白血病患儿中枢神经系统白血病的防治

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急性T 淋巴细胞白血病(T-ALL)占儿童急性淋巴细胞白血病的12%~15%。据文献报道,约有9.5%的T-ALL患儿于起病时已有中枢神经系统浸润,明显高于急性B淋巴细胞白血病B-ALL(约3%患儿初治即有中枢神经系统浸润)。中枢神经系统白血病(CNSL)的防治主要包括鞘内化疗、全身系统化疗、颅脑放疗三个方面。许多协作组,已经对包括CNSL在内的所有T-ALL患儿均省略了颅脑放疗。部分协作组,采用危险系数评估对部分存在高危因素的患儿进行颅脑放疗。但目前尚无明确数据显示,颅脑放疗可被鞘内化疗及全身化疗所代替。因此,评估放疗的风险、患儿的生存率和生存质量以及患儿、患儿家长的意见是我们选择治疗方案的一项重要参考。


急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)占儿童急性淋巴细胞白血病的12%~15%,并且有区别于急性B 淋巴细胞白血病(B-ALL)的临床表现及分子生物学表型。且复发病例很难再救治,很少有新药物用于治疗难治病例。新诊断的T-ALL大部分都会接受按危险因素分级的化疗方案2~3年,伴或不伴有颅脑放射治疗。庇护所残留肿瘤细胞的清扫在T-ALL的治疗中占有不可或缺的地位,常规途径给予的化疗药物难以进入庇护所杀灭肿瘤细胞,因此庇护所残存肿瘤细胞是患儿复发的重要原因。常见的庇护所包括中枢神经系统及睾丸。


据文献报道,约有 9.5%的T-ALL患儿于起病时已有中枢神经系统浸润,明显高于B-ALL(约3%患儿初治即有中枢神经系统浸润)。1981至1995年DFCI四个方案共纳入125 例T-ALL和1130例B-ALL。尽管两组患儿10年无事件生存率(EFS)差异无统计学意义(P=0.56),但T-ALL诱导完全缓解率和中枢神经系统(CNS)复发率均显著高于B-ALL(P值分别<0.001 和<0.02),中位数复发时间仅为1.2年,此外,20% T-ALL 初诊时即存在中枢神经系统白血病(CNSL)。


目前认为,T-ALL 免疫表型和初诊WBC 计数≥100×109为CNSL 最重要高危因素。CNSL的诊断方面,国内中华医学会儿科学分会血液学组修订的儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订),符合以下任何一项,并排除其他原因引起的CNS 病变时,可诊断CNSL:(1)在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中WBC≥5×106 个/L,并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞;(2)有颅神经麻痹症状;(3)有影像学检查(CT/MRI)显示脑或脑膜病变、脊膜病变。为了判断CNSL 受累的程度,国外学者提出:CNS1:脑脊液中无白血病细胞;CNS2;脑脊液中白血病细胞<5 个/μl;CNS3:脑脊液中白血病细胞≥5 个/μl,或有颅神经麻痹症状、或影像学提示脑占位,其中CNS3 符合CNSL 诊断标准。CNSL 的防治主要包括鞘内化疗、全身系统化疗、颅脑放疗(CRT)三个方面。


一、CRT


CRT曾是T-ALL治疗方案中不可或缺的一部分,但因为放疗的副作用较大(如第二肿瘤、认知障碍、内分泌紊乱等),目前越来越多的患者接受全身化疗和鞘内注射代替预防性放疗以减少放疗后并发症。一些研究证明,在一些密集全身化疗和鞘内注射化疗药物的患儿中可不应用颅脑放疗。在现在的化疗方案治疗下,儿童T-ALL的存活率与低危B-ALL外的B-ALL患儿差不多。


一个研究化疗联合不同的颅脑放疗策略的合作研究小组研究显示,在增加化疗药物的鞘内注射频率的同时,减少颅脑放疗在T-ALL患儿中的应用已成为近20年来治疗T-ALL的趋势。Pui等通过对比研究发现,通过有效的高危因素分级制定的CRT方案可以完全取代预防性放疗,从而改善ALL患儿生存质量。这些治疗方法的进步将会显著地提高儿童T系ALL的治愈率。


单纯CNSL复发通常跟骨髓的免疫残留相关,往往预示着白血病的全面复发。因此,仅预防CNSL复发的治疗方案,可能使白血病的全面复发率升高。儿童癌症组1952试验对三联鞘内化疗和单联鞘内化疗进行了比较,尽管三联鞘内化疗减少了CNSL的复发率,但在ALL患儿尤其是T-ALL患儿中系统复发率却明显上升,而全面复发较单纯中神经系统白血病复发更难救治,这将是患儿的生存率下降。尽管有这些观察和考虑,但是某些组织(Dana Faber Cancer Institute、BFM以及COG)对于存在CNS复发高危因素(高白细胞或者诊断时即为CNS3以及早期化疗不敏感)的T-ALL患儿推荐进行颅脑放疗。


一项多因素Meta分析研究表明,并没有充分的证据显示接受或者不接受颅脑放疗可以提高T-ALL患儿的生存率。颅脑放疗的最大好处就是降低复发风险,然而,我们必须权衡放疗的风险例如神经认知障碍、内分泌缺陷以及继发颅脑肿瘤。未来的研究中应该将生存质量以及生存率,尤其与低剂量放疗相关的生存质量和生存率考虑到当前的治疗方案中。


二、鞘内化疗


欧洲的癌症治疗和研究组织(Cancer)在近年的治疗方案中加入包括地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷在内的鞘内化疗后,已对所有T-ALL包括那些合并CNSL的患儿均淘汰了CRT。各个协作组在维持治疗前均包含了针对CNSL的鞘内化疗,COG、POG、St. Jude儿童研究医院以及Dana-Farber 癌症研究所在维持治疗中也包含了持续的鞘内化疗,而BFM等协作组维持治疗方案中却未再应用鞘内化疗。


有CNSL复发高危因素的患儿,例如CNSL患儿、T-ALL患儿,在早期诱导缓解化疗阶段应加强鞘内化疗。一项随机对照研究三联鞘内化疗相比较甲氨蝶呤单药物鞘内注射而言,减少了CNSL的复发。在St. Jude total XV的化疗方案中,CRT被三联鞘内化疗、大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷等全身化疗替代,CNS的预后及患儿的生存率均较好(5年EFS 85.%,总生存率93.5%)。Patrick等一项未发表的观察报告显示UK ALL2003化疗方案中,T-ALL患儿5年EFS 81.2%,其中单纯CNSL复发率为3.5%。


鞘内化疗的方法与CNSL预防关系密切。尤其对于初诊WBC计数显著升高的ALL患儿,第一次腰穿应尽量避免腰穿损伤,防止外周血白血病细胞进入CNS导致复发,以及脑脊液渗漏和腰穿后头痛等并发症。鞘内注射后去枕平卧有助于提高脑脊液血药浓度。


三、全身化疗


全身化疗也是防治CNSL的重要一环,主要用于预防CNSL的全身化疗药物有地塞米松、甲氨蝶呤、门冬酰胺酶、阿糖胞苷等。


1. 地塞米松


一些临床试验在诱导化疗阶段对地塞米松和泼尼松进行了比较。地塞米松相比较泼尼松而言,能较好的透过血脑屏障,这一点在T-ALL占有较大的优势。UK ALL97和UK ALL97/99方案中,T-ALL患者中接受地塞米松治疗患儿的CNS复发率是接受泼尼松治疗患儿的一半。UKALL2003试验报道T-ALL 患儿的5 年生存率为81.2%,单纯CNS复发的为3.5%。而地塞米松是这些患者唯一应用的糖皮质激素类的化疗药物。


2. 大剂量甲氨蝶呤和门冬酰胺酶


近年的大多数研究均报道了大剂量门冬酰胺酶药物累积量和大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)的应用,加强化疗药物鞘内注射的应用能够代替CRT的应用。儿童肿瘤协会POG9404的研究显示,HDMTX的应用主要是减少了CNS的复发而不是骨髓或其他髓外器官的复发。Pui等的一项研究分析结果表明,序贯放疗/鞘内注射、放疗+鞘内注射和HDMTX+鞘内注射组EFS结果差异无统计学意义,但鞘内注射+HDMX可提高总体生存率和EFS。研究发现,增加甲氨蝶呤的剂量可明显提高血液和脑脊液中的药物浓度;同时也发现,甲氨蝶呤剂量>1 g/m2持续静脉滴注,脑脊液中甲氨蝶呤浓度可达到>107 mol/L,此浓度可以抑制白血病细胞DNA的合成。研究证明,HDMTX疗效优于小剂量甲氨蝶呤,因为它能在细胞内形成长链聚谷氨酸盐甲氨蝶呤(MTXPG),从而起到强烈的抗白血病作用。值得注意的是,如果甲氨蝶呤剂量过小或亚叶酸钙解救过早、剂量太大均可影响HDMTX预防CNSL的效果。


四、CNSL复发


CNS是小儿ALL最常见髓外复发部位,CNS复发后如不及时治疗则会较快地出现骨髓复发。CNS复发可以独立出现、和骨髓复发同时出现或者骨髓复发后出现。CNS复发的高危因素:(1)T细胞免疫表型;(2)诊断时外周血WBC计数>100×109/L;(3)分子遗传学异常,如t(1;19);(4)脑脊液中有白血病细胞。T-ALL患儿本身就是CNS复发的高危因素,因此CNS复发治疗在T-ALL复发中占有重要地位。


目前采用放射治疗联合强烈的全身化学治疗用于经验性治疗CNS复发病例,这种治疗方案的有效性已经在多项研究中得到证实。St. Jude Group报道20例单纯CNS复发的患儿,接受再诱导随后三联药物鞘内化疗及颅脑放疗之后达到二次缓解。一项POG研究中例骨髓复发合并CNSL复发的病例证实颅脑放疗前强化化疗有效。造血干细胞移植(HSCT)是复发患者治疗选择之一,CNS复发患者进行HSCT效果观察也有报告。2006年Yoshihara等报道7例CNS复发儿童进行异基因移植,6例存活13~153个月,但均存在一些并发症,如智力低下、慢性移植物抗宿主病(GVHD)、甲状腺功能低下等。


综上所述, 鞘内化疗和包括地塞米松、HDMTX、门冬酰胺酶在内的全身化疗可以有效预防和治疗CNSL,但尚无明确的证据显示三联鞘内注射和全身化疗能够代替颅脑放疗,因此,评估放疗的风险以及患儿的生存率和生存质量是选择治疗方案的一项重要参考。


文献来源:中华临床医师杂志2017年5月第11卷第10期

 

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