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【CSCO 2017】马军教授解读《大剂量甲氨蝶呤-亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤指南》

2017年9月27日,第二十届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会(CSCO 2017)在厦门国际会展中心隆重开幕。在淋巴瘤研究专场上,来自哈尔滨血液病研究所的马军教授针对《大剂量甲氨蝶呤-亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤指南》血液肿瘤部分进行了精彩解读。 对其内容进行了整理,详情如下:



一、HD-MTX的发展


叶酸拮抗剂是最早的抗肿瘤化疗药物,早在1948年氨基蝶呤首先用于儿童急性淋巴细胞白血病的诱导治疗以来,其衍生物甲氨蝶呤(MTX)仍在急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤等治疗中占据重要地位。常规剂量的MTX是治疗乳腺癌、恶性妇科肿瘤、淋巴瘤等的常用药物。


过去20年临床实践证明,大剂量MTX联合甲酰四氢叶酸钙(HD-MTX-CFR)的化疗方案在治疗难治性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤等中不仅表现出强大的抗肿瘤活性,明显提高了患者的生存率。


二、规范化的HD-MTX治疗的探索


研究者统计了1977年之前接受HD-MTX的将近500例患者,6%的患者出现治疗相关性死亡,80%的患者死于骨髓抑制及其继发性感染和出血,20%为肾衰。1980年后接受HD-MTX治疗的3887例骨肉瘤患者仅1.8%患者出现至少2级的WHO分级的肾脏毒性,其中仅3例患者死亡。我国最早报道的136例ALL接受HD-MTX的预后数据,其中8例发生粘膜毒性,4例发生肝脏毒性,3例发生血细胞减少,无治疗相关性死亡。随后报道的84例成人ALL经HD-MTX治疗后的数据,仅发生了2次严重黏膜炎,3次自限性胆红素升高。


三、指南背景介绍


目前,HD-MTX化疗在我国血液肿瘤、骨肿瘤和儿童肿瘤领域广泛应用使用不少患者从中获益,但在剂量、浓度监测、水化碱化和CFR时间等存在诸多不规范,导致HD-MTX治疗不当的严重不良反应病例。


为了合理使用HD-MTX-CFR的治疗,为提高HD-MTX化疗的临床疗效和安全性,规范CF解救的剂量和时间,指南编写专家组参照了国内外询证医学资料和相关指南的基础上,结合临床实践用药经验编写了该指南。



四、指南内容


该指南包括前言,HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机理,HD-MTX-CFR药物剂量、输注方法及其水化,HD-MTX-CFR血清药物浓度监测及常规CF解救,HD-MTX-CFR临床应用前注意事项及剂量调整原则,常见HD-MTX-CFR的毒性反应防治及其护理,HD-MTX-CFR的临床应用,MTX基因多边形的检测及其意义以及常用的HD-MTX-CFR解救方法。


对于急性B淋巴细胞白血病,该指南推荐MTX治疗剂量为1.0~3.0 g/m2,T细胞淋巴细胞白血病要增加剂量至5 g/m2,通常与阿糖胞苷、培门冬酰胺酶、左旋门冬酰胺酶交替使用,一般使用2~4个疗程。对于中枢神经系统淋巴瘤,普通化疗的氨甲喋呤剂量为3.8 g/m2,目前可联合地塞米松、替莫唑胺、美罗华以及来那度胺、PD-I抑制剂等联合应用,可使复发难治性的中枢神经系统淋巴瘤获得很好的疗效。对于NK-T细胞淋巴瘤,大剂量MTX会增加其死亡率,因此应减小剂量为2 g/m2。对于儿童伯基特淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤,指南推荐NHL-BFM-95方案从1 g/m2持续4小时静脉滴注,5 g/m2持续24小时静脉滴注;推荐FAB/LMB96方案中危组HD-MTX剂量3 g/m2,高危组8g/m2。对于高侵袭性淋巴瘤,Hyper-CVAD+M/A方案是首选之一,B方案为HD-MTX-CFR联合大剂量阿糖胞苷,MTX推荐剂量为1g/m2


五、HD-MTX-CFR剂量调整原则


1.  基于肾功能


鉴于HD-MTX可能增加肾功能损害,给药前除了常规检查肌酐和尿素氮以外,还必须检测肾小球滤过率(GFR),根据GFR水平调整HD-MTX的给药剂量。鉴于同位素法测GFR最为准确,因此推荐行核素肾动态显像及GFR测定并根据体表面积矫正。目前,尚没有统一的剂量调整指南。有些血液中心推荐按照GFR 100 ml/min的差值进行减量:CrCl 80~100 ml/min减至80%,CrCl 60~80 ml/min减至70%,CrCl 40~60 ml/min减至50%。


2.  基于肝功能


HD-MTX主要是造成肝细胞损伤,导致单纯性转氨酶升高,停药后会自行恢复,下次用药前肝功能恢复正常,多数情况下无需减量。少数情况下会导致胆红素的升高,若用药后出现血清胆红素高于2倍正常上限且转氨酶高于3倍正常上限时,尽量避免再次使用MTX。另外,还要排查有无导致肝损伤的其他因素,如脂肪肝、酒精肝和病毒性感染等。



六、HD-MTX-CFR禁忌症


1. 伴有严重肾功能损害的患者禁用。

2. 心肺功能不全、浮肿、胸水、腹水、心包积液者禁用。

3. 肝脏已经受损、骨髓造血功能不良、消化性溃疡未愈、严重感染未愈者。

4. 年龄大于60岁、孕妇、KPS评分大于1分患者。



指南将于2018年4月CSCO正式发布,敬请期待。

 

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