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立足中国实际的骨髓瘤诊治——《中国多发性骨髓瘤诊治指南(第四版)》解读

作者:北京大学人民医院,路谨


近年来,随着我国老龄化社会的进程以及国际上对骨髓瘤治疗领域的不断进步,多发性骨髓瘤的诊治受到广泛关注,成为热点领域之一。从2008 年制定第一版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》至今,已经修订到第四版,每一版有较大变动,例如在诊断上,从强调指标到强调症状到今天的再次强调指标,每一次变动的背后是新药的不断出现、预后分层的推陈出新、疗效的不断提高,该指南的出现以及每一次修订都为普及骨髓瘤相关知识,澄清概念、规范诊治起到了推动作用。在此,对2015版中国多发性骨髓瘤诊治指南的修订内容进行解读,以期临床医师更好地使用该指南。


一、国际上诊断标准前移,疗效评判标准更新,新的药物不断出现使得预后分层更为复杂


在过去的2年里,由于新药的驱动,2014年国际骨髓瘤工作组更新了诊断标准,使得一部分原来被称为高危冒烟性骨髓瘤现在被划为需要治疗的活动性多发性骨髓瘤,这意味着整个骨髓瘤治疗的目标人群变大。也使得长期以来以“症状先行”,“症状为王”的骨髓瘤治疗第一次有了质的变化,一些理化指标的异常也将成为诊断以及治疗的标准,这是因为已经证实新药以及更精细的预后分层可以使这一人群的早期治疗获益。除此之外,如何从剩余的高危冒烟性骨髓里进一步划分出具有快速进展可能的骨髓瘤仍是热点领域,而这一新兴的领域将成为新药博弈的试验田,截止2014年10月已经有15个临床试验致力于研究何种治疗方式对这一领域患者会有最大获益,如何进一步确定高危冒烟性骨髓瘤。


预后分层随着治疗模式的变化变得更为复杂,除了国际分期系统有了新的修订之外,基因表达谱在不同治疗体系下的预后作用正在研究,同时新的预后分层模式在不断被提出。


伴随新药的出现,各种新药之间如何显示疗效的差别成为新的难点,患者的无病生存时间(PFS)以及总体生存时间(OS)越来越长,因此新的终点事件的确定应运而生。近年来,流式细胞学检测微小残留病(MRD),序列特异性多聚酶链反应检测免疫球蛋白重链基因重排以及PETCT检测微小残留病等已经列入新的疗效评判标准,各种临床研究致力于哪一种评判手段作为新的终点事件更可靠、哪个时间点进行评判更为有效。


截止2015 年在美国已有10 种新药获批,包括二代的蛋白酶体抑制剂ixazomib、卡菲佐米(Carfilzomib )、三代的免疫调节剂泊马度胺(Pomalyst),针对浆细胞表面CD38 的单抗Daratumamab以及针对细胞表面糖蛋白CS1的单抗Elotuzumib,组蛋白去乙酰化酶抑制帕比司他等。而在2015年细胞免疫治疗也大放异彩,Car June的团队报告了1例经过四线治疗后复发的患者在自体造血干细胞移植挽救治疗后序贯CART 治疗,患者获得了流式残留转阴的惊人疗效,而使用NYESO以及MAGE-A3作为抗原肽的T细胞治疗也显示其卓越的疗效, 如NY-ESO-1的特异性T细胞在20例难治复发患者中获得非常好的部分缓解以上疗效68%,总有效率90%,20例中35%患者为高危患者,25%患者为自体移植后复发患者:而MAGE-A3 免疫的T细胞的结果显示,在27例难治复发患者中的2年的OS率可达74%,2年的无事件生存为56%。未来骨髓瘤的治疗将不断探讨这些新药的如何进行组合,在何种患者那一阶段中使用这些新药更优,在不同的新药组合模式下如何预后分层。


二、结合中国实际与国际标准的更新,修订2015版指南中诊断标准、分期标准、预后分层标准


在2015版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》中,我们采用了国际统一的诊断以及分期以及疗效评估标准。在诊断中,指出骨髓瘤的诊断需要骨髓瘤相关事件(myelomadefinedevents,MDE)而不再是需要“CRAB”(高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病的缩写),即除了CRAB之外,出现以下情况也可以诊断为骨髓瘤开始治疗,包括骨髓中浆细胞比例≥ 60%、受累与非受累血清游离轻链(lightchain) 比值≥ 100,或MRI检查出现>1处局灶性骨质破坏(M),按首字母缩写为“SLiM”。这些患者虽然无CRAB 临床症状,但绝大多数患者2 年内均进展到症状性骨髓瘤。在诊断中必需检查的检查的项目以及备选项目中,由于IgD的中国特色,建议加做IgD的免疫固定电泳。


由于国际分期系统(ISS)在新药时代不能很好地预测生存,故采用了国际骨髓瘤工作组2015 年发布的修订的国际分期系统(revised international staging system R-ISS),在新的分期系统中,除了ISS 之外,纳入乳酸脱氢酶和细胞遗传学作为进一步分期的因素,Ⅰ期不仅需要β2微球蛋白以及白蛋白正常还需要乳酸脱氢酶正常,没有t(4 :14) :t(14 :16) 以及p53 缺失,Ⅲ期除了β2微球蛋白≥ 5.5 mg/L 之外,要求出现乳酸脱氢酶升高或出现以上细胞遗传学异常,变动之后ISS 原来在Ⅰ期以及Ⅲ期的患者都会减少,而Ⅱ期患者增加。但鉴于我国 FISH 检测平台尚未全面建立,在保留传统 ISS 分期体系基础上,对于有条件的单位建议采用 R-ISS 分期系统。


同时在2015 版的指南中用较大篇幅介绍了预后分层的重要性以及各种预后分层系统,包括目前较为常用的R-ISS、mSMART、IMWG。随着新药的不断出现,这一领域仍是一个不能统一的活跃领域。在疗效评估去除了EBMT 的标准,使得疗效评判标准更为精简。细化了完全缓解中仅有游离轻链异常时的疗效评估。同时不再把流式残留转阴的完全缓解、分子生物学转阴的完全缓解列在需要探索的标准中,而是直接列在疗效评判的标准中。在疗效评估以及预后分层已经成为中国一些大中心的热点领域,已有多个中心使用不同的方法进行,包括流式细胞技术评估微小残留病、重轻链比值评估微小残留病、核磁显像技术以及泛肿瘤抗原检测进行微小残留病的检测,但缺乏统一的检测以及评价标准,何种检测方法更方便同时具有最强的预测性有待于进一步的研究。这些领域的探索将为中国骨髓瘤的诊治增添色彩。


三、立足中国实际的治疗


相比于国外的10种新药相比,中国的新药较少,可选择的组合方案较少,在临床实践中相比于欧美国家有很多的局限性,但同时由于生物学特性的不同,疗效和副反应可能会不同,从而能实现与国外等效甚至有效的临床实践结果,在这方面加强临床多中心合作至关重要,现阶段多中心合作已经初见成效,越来越多中国的研究展现在世界面前,多中心的合作已经有初步结果呈现,未来我们应进一步加强这方面的研究。


2013年第二个骨髓瘤治疗的新药—来那度胺在中国上市,越来越多的中国骨髓瘤患者开始使用这一新的免疫调节剂,来那度胺联合低剂量地塞米松的结果显示在难治复发以及初治中国患者中疗效与欧美国家报告相近甚至更高,但血栓的发生率更低。因此在2015 版指南中,来那度胺在初治以及复发患者中均有方案推荐。第一代的免疫调节剂沙利度胺,尽管没有医保的适应证,但因其国产仿制品低廉的价格,在中国是目前最为广泛使用的骨髓瘤药物之一。尽管国外学者断言“VAD已经死掉”,但由于该方案价格低廉、起效快速、可用于肾功能损伤的患者,在中国某些地区仍在使用,而同时中国市场缺少马法兰、沙利度胺没有医保适应症,故我们在历次的指南中都未去除该方案。第二代的蛋白酶体抑制剂,Ixazomib以及卡菲佐米的临床试验正在进行,而三代的免疫调节以及CD38 的单抗有望在2016年开始临床试验。


乙型肝炎的高发生率是亚洲国家的特色,在乙肝患者进行自体造血干细胞移植的研究显示了进行乙肝病毒预防的重要性。因此,在2015版指南中提出在乙肝患者中对于乙肝病毒抗原阳性患者进行病毒再燃的预防。


在2015版的指南中,尽管诊断标准采用了国际标准,把一些理化异常的冒烟性骨髓瘤也划为骨髓瘤,但这些这些理化异常的“新晋”骨髓瘤患者目前的证据显示只有来那度胺联合地塞米松、卡菲佐米联合来那度胺和地塞米松的方案证实可使患者获益,由于经济的原因,这些新诊断标准下可以诊断为多发性骨髓瘤患者应该采用何种方案进行治疗以及是否进行治疗需要根据患者的意愿以及临床医生共同进行决策。同样由于经济的原因,高危患者的异基因造血干细胞移植在骨髓瘤仍有一席之地。在复发患者中,明确规定了复发时间对治疗方案的倾向,6个月以内复发的患者建议使用不同作用机制的药物,而6~12个月内复发的患者倾向于使用不同作用机制的药物,12个月以上复发的患者可以使用原方案或者换用其他作用机制的药物。


总是,随着对多发性骨髓瘤生物学特性的不断深入研究,新药的不断进入中国和中国庞大的患者群,中国的多发性骨髓瘤领域必将不断呈现热点频现、成果倍出的现象,这也最终将为我们的患者带来生存的获益并达到最终治愈的目的。


来源:中国实用内科杂志.2016年5月第36卷第5期

 

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