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18F-FDG PET-CT在淋巴瘤中的应用进展

PET-CT集功能显像与解剖显像于一体,在淋巴瘤中的应用有其他影像学手段无可替代的价值。PET-CT的图像分析方法主要为视觉评估法(Deauville五分法)与半定量或定量参数分析法,后者主要包括标准摄取值(SUV)、肿瘤代谢总体积(TMTV)和病灶糖酵解总量(TLG)。随着PET-CT的广泛应用,其在淋巴瘤分期和疗效评价中的地位也越来越高。我们报道2016年第58届美国血液学会(ASH)年会上有关PET-CT在淋巴瘤方面的研究进展。


一、TMTV和TLG在淋巴瘤中的应用


TMTV和TLG是近几年才应用的PET-CT代谢活性参数,既能反映肿瘤代谢活性又能反映肿瘤代谢体积。TMTV和TLG反映的是整个肿瘤的大小,理论上比只测1个单一像素值的SUV等方法更能准确反映代谢变化。TMTV和TLG在淋巴瘤的研究主要探讨是否可以用于预后评价。


法国H10 EORTC-LYSA-FIL随机对照试验评估了基线PET-CT定量参数在预后不良、Ⅰ~Ⅱ期、膈上型经典霍奇金淋巴瘤(HL)标准治疗组中的预后价值。将符合任何下列因素:≥4个淋巴结区域受累;年龄≥50岁;纵隔与胸廓比≥0.35;无B症状红细胞沉降率(ESR)≥50 mm/1 h;有B症状ESR≥30 mm/1 h的HL患者纳入H10试验预后不良标准治疗组。标准治疗包括4个周期的ABVD方案化疗及受累淋巴结放疗。所有患者于2个周期ABVD方案化疗后行中期PET检查(iPET)。使用41%和25%最大标准摄取值(SUVmax)计算出基线TMTV,并进一步计算TLG41%和TLG25%。128例患者中位随访5年,5年无进展生存(PFS)率及5年总生存(OS)率分别为84%和92%。分析显示,TLG41%是PET-CT判断预后的最佳定量参数。高TLG41%组患者与低TLG41%组患者5年PFS率分别为76%、92%,5年OS率分别为88%、96%。TLG25%与PFS及OS也有相关性。


TMTV41%>149 cm3与较差的PFS及OS相关。SUVmax>14提示短PFS,5年PFS率分别为74%、86%,而与OS无相关性。多因素分析显示,只有TLG41%与PFS和OS有相关性。对124例患者的iPET进行集中审核发现,29例使用IHP标准判定为阳性(iPET+)者具有较差的PFS,多因素分析发现TLG41%及iPET均对PFS有独立预后价值。研究者遂将TLG41%及iPET进行组合发现了3种独特的预后分类:iPET阴性低TLG41%的预后好;iPET阳性高TLG41%的预后差;介于两种之间的预后中等。结果表明,TLG是一个独立的预后因素,尤其对于早期HL患者,可以联合iPET结果判断需要强化治疗的患者。由于研究较少,对于TMTV及TLG是否可以准确评估淋巴瘤预后,仍需大样本前瞻性临床研究证实。


二、PET-CT对淋巴瘤早期疗效及预后的评估


在德国PETAL多中心随机对照试验中,基线PET-CT阳性的侵袭性淋巴瘤患者在2个疗程R-CHOP后接受iPET评估,iPET反应良好(SUVmax较基线降低>66%)的患者随机分入4×R-CHOP组或4×R-CHOP+2×R组,iPET反应欠佳的患者则随机接受了6个疗程R-CHOP或6个疗程甲氨蝶呤+阿糖胞苷+依托泊苷治疗。CD20-的侵袭性淋巴瘤不使用利妥昔单抗。中位随访52个月。779例(80.4%)患者为CD20+侵袭性淋巴瘤,包括606例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),42例原发纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL),42例3级滤泡淋巴瘤(FL3)。691例患者iPET反应良好,88例iPET反应欠佳。结果发现iPET能够准确预测CD20+侵袭性淋巴瘤的治疗失败时间(TTTF)及OS,并且在总体及DLBCL患者中iPET对TTTF及OS的预后价值独立于国际预后指数(IPI)。76例侵袭性T细胞淋巴瘤患者中,21例ALK+间变大细胞淋巴瘤(ALCL),13例ALK- ALCL,18例AITL,20例外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)。57例iPET反应良好,19例iPET反应欠佳。结果发现iPET反应良好患者具有显著提高的TTTF率和OS率,2年TTTF率可能性分别为63%、21%,OS率分别为79%、25%(P<0.000 1)。有趣的是,T细胞淋巴瘤iPET反应欠佳比例明显高于B细胞淋巴瘤,且T细胞淋巴瘤在两组间的生存差异更显著。


Neha等回顾性分析112例使用CHOP为基础方案化疗的PTCL患者,评价iPET与预后的关系,并与基线IPI和T细胞淋巴瘤预后指数(PIT)进行比较。中位OS及无事件生存(EFS)时间分别为93、35个月。83例iPET阴性(1~3分,Deauville五分法)患者的中位OS及EFS时间分别为104、64个月,而16例PET阳性(4~5分)患者的中位OS及EFS时间分别为19、11个月(P<0.001)。基线IPI≤3分与>3分的患者中位OS时间分别为104、51个月,EFS时间分别为38、13个月(P<0.05)。基线PIT≤1分与>1分的患者中位EFS时间分别为64、24个月。该研究结果提示,与基线IPI及PIT相比,iPET能更进一步对PTCL患者进行危险分层,更准确预测不良预后。另一项近期153例患者的研究发现,iPET几乎对所有亚型PTCL的PFS均有预后价值。


Tatyana等2008年至2016年进行了一项回顾性研究,分析iPET及治疗终期PET(eotPET)显像的完全缓解(CR)与成熟T/NK细胞淋巴瘤预后的相关性。PFS和OS的PET-CR分别定义为Deauvill评分(DS)1~2分及1~3分。中位随访22.7个月,iPET-CR组、eotPET-CR组的2年PFS率均为62%,2年OS率分别为86%及83%。iPET-部分缓解(PR)组、eotPET-PR组的2年PFS率分别为37%、67%,2年OS率分别为70%和100%。iPET-进展(PD)患者均在2年内死亡。研究结果显示,PET-稳定(SD)和PD提示成熟T/NK细胞淋巴瘤预后不良,但仍有相当一部分PET-CR的患者复发,因此PET-CR不是判断长期缓解的敏感预测指标。


三、PET-CT对淋巴瘤骨髓受累的评估


淋巴瘤骨髓受累在患者的临床分期和预后分层中至关重要。目前骨髓穿刺活组织病理学检查(BMB)是诊断淋巴瘤骨髓受累(BMI)的金标准。但由于部分患者骨髓受累为局灶性分布或取材不佳,常出现假阴性结果,难以对宏观骨髓情况进行评价。PET-CT评估淋巴瘤骨髓受累(PET-CT骨髓受累定义为骨髓的FDG摄取高于肝脏血池或纵隔血池)已被广泛研究,在HL和侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)中,骨或骨髓的局灶性FDG摄取增高通常对判断淋巴瘤浸润非常敏感,甚至可以替代常规的骨髓活组织检查。


Prakash等回顾性研究了99例经BMB及PET-CT检查的初诊DLBCL患者,分析PET-CT评估BMI的准确性。共38例患者BMI阳性,PET-CT阳性24例,BMB阳性14例,两者均阳性的12例。24例PET-CT阳性的患者中12例有BMI,而81例PET-CT阴性的患者中只有2例发现BMI。PET-CT和BMB结果一致的患者共84例,结果相反的只有15例(BMB阳性而PET-CT阴性共3例,BMB阴性而PET-CT阳性共12例)。PET-CT评估BMI的灵敏度和特异度分别为86%及87%。另一项加拿大的回顾性研究发现,102例DLBCL患者中,94例PET-CT和BMB结果一致,75例共阴性,19例共阳性。只有1例患者BMB阳性而PET-CT未发现骨髓浸润。所有Ⅰ~Ⅱ期患者的PET-CT和BMB结果均一致。PET-CT评估BMI的敏感度为95.0%,特异度为96.2%,阳性预测值86.4%,阴性预测值98.7%。提示PET-CT对判断DLBCL骨髓浸润非常敏感。


韩国Cheon等2012年至2016年进行了一项DLBCL前瞻性研究,分析单侧和双侧BMB在诊断价值有无差异及其与PET-CT的相关性。561患者均行PET-CT评估骨髓受累情况。282例患者行双侧BMB,50例(17.7%)有BMI,其中18例患者仅有单侧BMI;单侧BMB的患者279例,55例(19.7%)有BMI。在单侧和双侧BMB组,PET-CT评估BMI的灵敏度分别为58.2%、46.0%,特异度分别为83.9%、86.6%,阳性预测值分别为47.1%、42.6%,阴性预测值分别为89.1%、88.2%。研究结果显示,双侧BMB在诊断DLBCL患者骨髓受累方面并未较单侧BMB获益,且PET-CT未发现BMI的患者在常规分期时可不必行BMB。


而在低级别惰性淋巴瘤,如FL,因骨髓受累常为弥漫性、小病灶、低FDG摄取,故PET-CT的敏感性可能较差。日本的一项回顾性研究也证实了PET-CT和BMB在判断FL骨髓受累的一致性较差。117例初诊时具有PET-CT及BMB检查的FL患者,22例(19%)PET-CT发现骨髓浸润的患者中6例BMB阴性,而35例BMB阳性患者中19例PET-CT阴性,提示PET-CT不能取代BMB用于判断FL骨髓受累。


四、PET-CT与其他临床指标相结合在淋巴瘤中的应用


iPET在HL和侵袭性淋巴瘤中是一个很好的预后因子,甚至比国际预后评分(IPS)和国际预后指数(IPI)有更强的预后指示作用。在既往研究中阳性患者一般预后较差,然而iPET阴性患者大部分仍会复发,显然仅使用iPET判断HL患者的预后是远远不够的。Eldad等回顾性分析NCT00392314临床试验中纳入的185例晚期HL患者,评价根据iPET调整治疗策略后传统的IPS参数是否仍可以预测疾病复发。IPS 0~2分的患者接受ABVD方案化疗,IPS≥3分的患者使用BEACOPP方案化疗。2个周期后行PET-CT检查。对IPS 0~2分的患者,如iPET阳性而无疾病进展证据,后续治疗升级为BEACOPP方案加残留肿块放疗。iPET阴性的患者均继续接受4个疗程ABVD方案化疗。


研究发现,185例HL患者中,33例(18%)疾病进展,27例(15%)iPET阳性。33例PD患者中8例iPET阳性(Deauville五分法≥3分)。总体、iPET阴性组、阳性组的5年PFS率分别为80%、82%及68%。单因素分析显示,传统的IPS参数:男性、年龄>45岁、分期Ⅳ期与疾病进展无相关性,而清蛋白<35 mg/L,Hb<105 mg/L,淋巴细胞计数<1 400/μl或淋巴细胞百分比<11%与较短的PFS相关。多因素分析发现清蛋白<35 mg/L、淋巴细胞计数<1 400/μl或淋巴细胞百分比< 11%仍对疾病复发有统计学意义。研究者使用这3个危险因素建立了一个新的评分模型,并与iPET相结合。有0~1个或2个危险因素而iPET阴性患者的复发率(RR)分别为10%和42%,而iPET阳性者RR为30%。该研究结果提示新的评分模型可以对IPS划分的晚期高危HL患者进一步分层,iPET与清蛋白及淋巴细胞计数的结合有利于判断需要更强干预方案的晚期HL患者。


Alexandra等对AHL2011临床试验中使用iPET指导治疗策略的658例晚期高危(Ⅲ、Ⅳ或ⅡB)HL患者进行回顾性研究,评估肿瘤微环境的预后价值,并与其他临床指标及iPET进行比较。中位随访16.1个月,2年PFS率及2年OS率分别为89.4%、98.7%。多因素分析发现,iPET阳性是PFS的独立预后因素,提示较差的PFS。在患者的基线特征中,男性、Hb<105 g/L、IPS评分≥3分、低淋巴细胞百分比、CD3积分≥1分、CD20积分≥2分、CD68及CD163的表达均提示iPET阳性的风险更高。多因素分析显示CD68高表达(积分2~3分比1分)与iPET阳性高度相关,79%的iPET阳性患者CD68高表达。iPET阳性CD68高表达的患者较iPET阳性CD68低表达的患者具有更低的2年PFS率。该研究结果提示CD68表达与iPET的结合有助于更精确地识别高危HL患者。


Ségolèn等对PET-FOLL、PRIMA及FOLL05三个前瞻性试验的181例接受以利妥昔单抗为基础治疗的高肿瘤负荷FL患者进行汇总分析,评估基线PET-CT的SUVmax对预后的影响。中位随访64个月,5年PFS率及5年OS率分别为55%、92%。SUVmax≤9.4(最佳截断值)的患者,PFS明显较差。


对SUVmax、年龄、最大淋巴结横径>6 cm、骨髓活组织检查阳性、β2微球蛋白进行多因素分析发现,只有SUVmax及β2微球蛋白是PFS的独立预后因素。将SUVmax与β2微球蛋白进行组合定义三种危险分组:低SUVmax且高β2微球蛋白组,5年PFS率为32%;低SUVmax或高β2微球蛋白组,5年PFS率为54%;高SUVmax且低β2微球蛋白组,5年PFS率为73%。结果提示基线低SUVmax或高β2微球蛋白对接受以利妥昔单抗为基础治疗的高肿瘤负荷FL患者疾病进展具有预测作用,同时有这两个危险因素的患者疾病进展风险增加。


五、总结与展望


本届ASH年会上PET-CT作为淋巴瘤早期疗效评估、预后判断手段,与其他临床指标相结合,可以细化某些亚型淋巴瘤患者的危险分层,尽早发现高危患者并及时干预。PET-CT在BMI中的价值有待进一步证实。PET-CT的阳性和阴性预测能力及判断预后优劣还有待进一步探究,以期指导临床治疗方案的选择。


作者:王文婷, 夏珺, 徐卫

来源:白血病·淋巴瘤,2017,26( 2 ): 83-90

 

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