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一文速览│骨髓瘤的检查点抑制剂最新进展

骨髓瘤是一种免疫功能显著紊乱的恶性肿瘤,越来越多的临床前研究已证实多发性骨髓瘤患者的免疫调节机制处于活化状态,并且靶向这些信号轴的临床试验也正在转化中。文章介绍2016年第58届美国血液学会(ASH)年会报道的在骨髓瘤中可能发挥重要作用的若干免疫检查点通路,包括近年来已完成和正在进行的免疫检查点抑制剂相关临床试验;总结阻断骨髓瘤免疫检查点治疗所面临的挑战及未来可能的发展方向。


肿瘤免疫治疗的历史可以追溯到19世纪,人们一直试图通过增强机体的免疫功能来发挥其抗肿瘤作用。尽管肿瘤免疫治疗领域的进步使得这种方法越来越完善和精准,但是其基本原则还是通过激活相关的机制来增强免疫系统。近年来出现的肿瘤免疫互补疗法,即释放处于抑制状态的免疫系统,使整个领域发生了一场真正的革新。互补疗法认为免疫系统可以通过某种与平时截然不同的信号(或平时根本不存在的信号)来激活免疫系统并清除肿瘤细胞。这种理论能够更加全面地理解免疫和肿瘤之间的复杂关系,并且开启了越来越多有前景的靶向新靶点的治疗措施。我们简要总结肿瘤中存在的潜在生物学免疫检查点,以及骨髓瘤中这些信号通路的作用。总结近年来在骨髓瘤中已完成以及正在进行的免疫检查点抑制剂临床试验,同时探讨该疗法面临的各种挑战以及未来提高骨髓瘤免疫检查点治疗的转化策略。


一、骨髓瘤中的抑制免疫检查点:基础生物学和背景


免疫系统包括适应免疫和固有免疫两大系统,尽管两者之间通过相对独立、互补的机制来发挥效应,但是它们同时都受到抑制性受体家族表达的调节,该家族成员不仅庞大、复杂,且仍在不断扩展中。与骨髓瘤相关的抑制性受体有:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)。


1.  CTLA-4


CTLA-4是第一个被发现的抑制性受体。早在20世纪末,就发现CTLA-4缺陷小鼠可患一种严重的淋巴细胞增生综合征以及全身广泛的炎症反应。CTLA-4与CD28结合相同的配体B7-1,后者是一个重要的T细胞共刺激分子。一项早期的研究显示约1/2骨髓瘤患者中高表达CTLA-4,但是最新的数据表明CTLA-4特异性表达于从多发性骨髓瘤(MM)患者中分离出的克隆性T细胞上,而且表达量似乎还低于非克隆性的T细胞。尽管在许多研究中已显示克隆性T细胞与MM患者的生存期改善有关,但是这些T细胞克隆就像"衰老"一样,而不是像在其他恶性肿瘤中描述的那样"无能"或"疲惫" 。其他近期的研究数据显示CTLA-4与FOXP3似乎过表达于初发MM患者的骨髓样本中,提示CD4+调节性T细胞聚集于局部的肿瘤微环境中。除此之外,还有两项独立的研究表明CTLA-4的多态性与意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)以及骨髓瘤之间存在着关联性,这至少意味着遗传变异在这个免疫检查点中可能发挥着作用,且具有易发生浆细胞疾病的倾向。


2.  PD-1


PD-1最早发现于1992年。PD-1缺陷的小鼠表现出多样的、自身免疫性、狼疮样系统性的炎症反应。这些发现揭示了PD-1与CTLA-4具有相似的免疫调节作用,但两者有着重要的细微差别。首先二者表达的细胞不同,CTLA-4似乎仅限制性表达于T细胞亚群,而PD-1则表达于活化的B细胞、自然杀伤(natural killer,NK)细胞及T细胞亚群;其次在PD-1缺陷小鼠中,显示这条通路参与调节组织特异性免疫反应,而不是引起广泛的T细胞活化。与CTLA-4和CD28识别同一个配体B7-1不同,PD-1分别识别两种截然不同的同源配体,它们是PD-L1、PD-L2。这两种配体在炎症环境下被诱导产生,当免疫反应发生时,它们与PD-1的相互作用不仅能介导免疫调节,且能保护机体免受自身免疫的损伤。


尽管正常浆细胞不表达PD-1配体,但是骨髓瘤细胞和许多其他肿瘤细胞一样能够表达PD-L1。有研究显示PD-L1的表达量与骨髓瘤的基因亚型有关,超二倍体骨髓瘤的PD-L1表达量远远高于非超二倍体。当骨髓瘤细胞受到γ-干扰素、Toll样受体配体和白细胞介素6的刺激后,其PD-L1的表达量会进一步升高。此外,PD-L1也表达于骨髓瘤骨髓微环境中的其他细胞亚群,尤其是骨髓来源的抑制性细胞和浆细胞样树突细胞。与PD-L1阴性的骨髓瘤细胞系相比,PD-L1阳性的骨髓瘤细胞系表现出更强的细胞增殖潜力,以及对抗骨髓瘤治疗的敏感性下降,这与抗凋亡蛋白bcl-2高表达的情况相似。尤其是在复发、难治性MM中,PD-L1的表达似乎更高一些,并且预示骨髓中的肿瘤负荷更大,血清乳酸脱氢酶水平更高。最近的一项研究发现,初发MM患者的血清可溶性PD-L1水平高于健康供者。该研究还发现一个有趣的现象,即诊断时可溶性PD-L1水平高的患者对治疗的总反应差,无进展生存期更短,但是总生存期并未缩短,在弥漫大B细胞淋巴瘤中也有类似现象。


临床前研究表明,在骨髓基质细胞存在的条件下,PD-L1被诱导表达于骨髓瘤细胞上;然而,这个效应在PD-1/PD-L1结合阻断后而减弱。PD-1和(或)PD-L1的阻断似乎增强了T细胞和NK细胞靶向骨髓瘤的细胞毒性。来那度胺能够降低骨髓瘤细胞中PD-L1的表达,进一步增强效应细胞靶向骨髓瘤的细胞毒作用。同样在骨髓瘤小鼠模型中,也发现抑制PD-1/PD-L1信号通路能够延长小鼠的存活时间。总之,这些研究结果激发了人们对将PD-1/PD-L1轴作为MM治疗靶点的极大兴趣。


3.  KIR


KIR属于细胞受体家族,该家族成员既介导活化功能又介导抑制功能。它们主要表达于NK细胞上(也表达于某些T细胞亚群上),其功能是识别候选靶细胞上的主要组织相容性抗原Ⅰ类分子。NK细胞通常处于抑制状态以避免杀伤细胞,但是当活化和抑制信号之间失去平衡时则倾向于发生细胞毒反应,比如在表达缺失或突变抑制性KIR配体的靶细胞上也会出现活化配体的表达。干扰KIR与其配体的相互作用可以增强NK细胞的同种异体反应,这一效应首次在接受半相合去T造血干细胞移植的急性髓系白血病患者中得以展现,并且改善了这些患者的预后。已有研究表明恶性浆细胞表面表达抑制性KIR配体与骨髓瘤中NK细胞的免疫功能失调有关。


骨髓瘤中最常见的抑制性KIR(KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3)通常表达于NK细胞(以及某些T细胞)上。最近的一项研究显示,KIR2DL1在骨髓瘤中的表达高于健康人。一项小型研究亦显示,骨髓瘤患者较健康人更易高表达KIR2DS4,然而这种KIR在许多物种中并没有功能。另一项研究表明骨髓瘤中KIR3DS1的表达与患者无进展生存期间存在着一定的关系。


一些研究显示KIR与其配体之间关系的改变也会促进骨髓瘤的进展。这些发现不禁令人想起了"肿瘤免疫编辑假说" ,该假说认为免疫系统不仅能控制肿瘤的"数量"也能影响肿瘤的"质量" 。这个富有挑战的想法来自于一项比较早期的观察研究,该研究发现免疫缺陷小鼠(未编辑)体内的肿瘤比免疫活性小鼠(编辑的)体内的肿瘤具有更强的免疫原性。对于骨髓瘤而言,抑制性KIR配体表达的增加似乎促进了肿瘤细胞由MGUS向显性骨髓瘤的转变(同时伴有NK细胞激活配体表达的减低),这种表达上的失衡直接促使免疫编辑进行,并最终导致免疫监视功能丧失。最近有更多的数据支持了这种观点,显示在骨髓瘤的环境中,NK细胞的既有能力被破坏,导致KIR-配体库相互作用的多样性更少,亲和力更弱。由于抑制性KIR配体在骨髓瘤细胞中表达增加,同时NK细胞逐渐失去识别这些细胞的能力并最终丧失免疫监视功能。


通过实验调控KIR与其配体之间的关系也显示出该信号轴在骨髓瘤中的重要性。例如,硼替佐米已经被证明能够下调骨髓瘤细胞上KIR配体的表达,从而提高骨髓瘤对NK细胞溶解毒性的敏感性。两项临床前研究表明,单独应用抗抑制性KIR单克隆阻断性抗体来破坏KIR-配体之间的相互作用,或者与来那度胺和(或)抗CD38抗体(达雷木单抗)联合应用,均可增强NK细胞对骨髓瘤的细胞毒作用。在临床研究中,有研究显示在接受异基因干细胞移植的MM患者中,供受者之间如果KIR与其配体错配则有可能使受者免除复发的风险,这与之前在AML中观察到的现象一致。另一项研究结果表明,接受异基因干细胞移植的MM患者,如果供者携带KIR B单倍型(这种基因型比A单倍型包含更多的活化KIR),则患者的无进展生存期和总生存期更长,相似的结论在AML中也被报道。总之,研究表明KIR-配体系统可能成为骨髓瘤检查点抑制的另一个有潜力的治疗靶点。


二、骨髓瘤中免疫检查点抑制治疗的临床转化


自从2011年靶向CTLA-4的ipilimumab作为第一个单克隆抗体检查点抑制剂获准治疗黑色素瘤后,免疫检查点抑制剂的临床研究就开始盛行。仅在2010年至2015年间,就有40多项新型免疫检查点抑制剂和以检查点为基础的新型组合治疗申请国际专利。随着对免疫检查点生物学认识的深入,许多试验已经开始探索在骨髓瘤中靶向免疫检查点的治疗前景(表1)。


1.  CTLA-4


ipilimumab(Yervoy,MDX-010)是一种完全人源性抗CTLA-4的IgG1单抗,已获准治疗黑色素瘤。tremelimumab(曾称ticilimumab,CP-675206)是第二种与CTLA-4结合的完全人源性IgG2单抗。iplimumab已被用于异基因干细胞移植后复发的血液系统恶性肿瘤的临床试验中,该临床试验共纳入29例患者,其中骨髓瘤6例,但在3例可评估客观反应的病例中无一例骨髓瘤。骨髓瘤中至少有3项以ipilimumab为主的临床试验正在进行或已开始计划。例如,与其他药物联用(NCT01592370)或在自体(NCT02681302)/异体(NCT01822509)造血干细胞移植后应用;一项关于tremelimumab (NCT02716805)在骨髓瘤自体移植中应用的临床试验也在计划中。


2.  PD-1/PD-L1


nivolumab(Opdivo,BMS-936558)是一种人源性抗PD-1的IgG4单抗,已获准用于黑色素瘤、非小细胞鳞状细胞癌及肾细胞癌的治疗。一项关于nivolumab的大型、单药、剂量递增的Ⅰ期临床试验的初步研究结果显示,在27例复发、难治MM患者中,17例(63%)获得的最佳疗效是疾病稳定,4例(15%)患者疾病无进展时间可达到24周。由于nivolumab似乎能够延长受体结合时间(大于100 d),因此对上述少数患者(8例,其中4例疾病稳定,4例疾病进展)进行了随访研究,以评估应用nivolumab后再用其他方案的治疗反应。结果显示其中6例临床获益。目前至少有4项nivolumab治疗MM的临床试验正在进行或计划中,如单用或与其他免疫药物联用(NCT01592370和NCT02726581),或在自体(NCT02681302)/异体(NCT01822509)移植后应用。


pembrolizumab(Keytruda,MK-3475)是一种人源化抗PD-1的IgG4单抗,最初获准治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌,目前正被用于20多种肿瘤的研究中。一项关于pembrolizumab的Ⅰ期剂量递增试验结果显示,pembrolizumab与来那度胺和地塞米松联用(KEYNOTE-023,NCT02036502),总反应率可达50%。在对来那度胺耐药的MM患者中,38%获得了可评估的效应,而且既往对各线治疗无反应的MM患者亦产生了治疗反应。一项在不适合干细胞移植的新发MM患者中应用来那度胺联合地塞米松或来那度胺联合地塞米松及pembrolizumab的Ⅲ期临床试验正在招募中(KEYNOTE-185,NCT02579863)。


一项Ⅱ期临床试验的中期结果显示,在27例之前已接受过大剂量治疗的复发、难治MM患者中,联合应用pembrolizumab与泊马度胺和地塞米松,总反应率可达60%。在这项试验中,75%的患者既对免疫调节剂耐药又对蛋白酶体抑制剂耐药,而这部分患者的总反应率可达55%(2例为非常好的部分缓解,9例为缓解)。一项在复发、难治MM患者中应用泊马度胺联合地塞米松或泊马度胺联合地塞米松及pembrolizumab的Ⅲ期临床试验正在筹备中。


除了靶向PD-1,针对PD-L1的单抗durvalumab (MEDI-4736)和atezolizumab(MPDL3280A)也正在进行MM的临床研究。目前至少有3项关于durvalumab的研究正在进行:第一项是联合应用durvalumab、来那度胺或durvalumab、来那度胺、地塞米松治疗初发骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT02685826);第二项是联合应用durvalumab、泊马度胺或durvalumab、泊马度胺、地塞米松治疗复发、难治骨髓瘤的ⅠB期临床试验(NCT02616640);第三项是在自体干细胞移植的患者中使用durvalumab(NCT02716805)。此外,还有两项关于atezolizumab在MM中的临床试验,其中一项是正在进行的开放、单药、剂量递增的Ⅰ期临床试验(NCT01375842);另一项是在复发、难治骨髓瘤患者中,自体造血干细胞移植后单药或与来那度胺联合的ⅠB期临床试验,正在招募中(NCT02431208)。


总之,包括以上提及的试验,至少有18项正在进行或计划中的临床试验用以评估PD-1/PD-L1在冒烟型MM(NCT02603887)、活动性MM、适合移植以及复发、难治性MM中的作用。


3.  KIR


IPH2101是一种完全人源性的抗KIR2D受体的IgG4单抗,目前已有3项关于MM的临床试验数据发表。一项单药、剂量递增的Ⅰ期临床试验共纳入了32例复发、难治的MM患者,在该研究中没有观察到可评估的效应,最佳的反应是34%的患者疾病稳定;一项在冒烟型MM中进行的Ⅱ期临床试验结果显示,9例患者中,6例疾病稳定,1例微小反应;另一项是在复发、难治性MM患者中进行的Ⅰ期临床试验,该试验将剂量递增的IPH2101与来那度胺联用(不含地塞米松)。结果显示15例受试者中仅5例获得了可评估的效应(2例非常好的部分缓解,3例部分缓解),1例微小反应,6例疾病稳定。中位无进展生存期达到24个月。lirilumab(BMS-986015,曾称作IPH2102)是第二代人源性抗KIR的IgG4单抗,目前有两项临床试验正在MM中进行,一项是与elotuzumab(NCT02252263)联用,另一项是与nivolumab(NCT01592370)联用。


三、骨髓瘤中免疫检查点抑制治疗面临的挑战及发展方向


无论在实体肿瘤还是在血液系统肿瘤中,应用免疫检查点抑制治疗均获得了一定的临床疗效,使肿瘤免疫治疗迎来了一个新时代。尤其是将免疫检查点抑制剂与其他药物联合用于治疗复发、难治性MM,获得了鼓舞人心的结果,这也加快了其在冒烟型和初发MM中的研究速度。


然而,如何优化这种疗法,使其效益最大化,至少在MM中仍旧存在一些突出的问题亟待解决。第一,骨髓瘤是一种显著异质性的恶性肿瘤,肿瘤细胞甚至表现为基于个体的竞争性亚克隆。同样,骨髓瘤患者的免疫反应也可能是异质性的。这种现象可能与患者的年龄及骨髓瘤细胞特定的免疫原性相关,后者又与肿瘤细胞遇到的特定分子、基因亚型以及所处的免疫编辑阶段有关。例如"平衡型" (MGUS/冒烟型)与"逃逸型" (进展、复发或难治),甚至前期治疗方法(如免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、烷化剂、皮质类固醇、放疗)对免疫和肿瘤之间的相互作用亦产生影响。第二,多个免疫检查点系统同时被激活,反而限制了宿主的免疫系统发挥抗肿瘤作用。如前所述NK细胞可能通过KIR与其配体之间的相互作用来抑制其功能,但是抑制性受体NKG2A也能独立地限制NK细胞发挥抗骨髓瘤作用。这也许是在骨髓瘤中单一应用免疫检查点抑制剂很难观察到可评估效应的原因。第三,骨髓瘤通过多条互补或独立的机制来诱导机体固有免疫和适应免疫失调。持有这种观点的一个重要原因是在约1/2的MM患者中,观察到克隆性CD8+细胞具有细胞毒T细胞亚群的性质特点,而这一亚型与改善生存预后有关。不过这些细胞却表现为"衰老"的表型,而不是"疲劳"的表型,因此实际上可能不容易对免疫检查点阻断剂产生反应。


这种区别也许能解释单一应用PD-1阻断剂难以出现可评估的效应,因此需要加强联合治疗。例如,来那度胺似乎能下调骨髓瘤细胞PD-L1的表达,这可能是来那度胺另一个可能的互补作用机制。


目前有两种方案正在推进,一种是通过合理的组合策略,另一种是通过发现新的免疫检查靶点,并不断地对其进行临床转化。例如,对免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂耐药的MM患者,即使不加用糖皮质激素,仅将免疫检查点抑制剂和免疫调节剂联合使用,也可显现出早期的临床效应。免疫检查点抑制剂与肿瘤靶向单抗联用似乎也能提高抗肿瘤活性,目前这种方案正在评估中(如NCT02252263、NCT02726581)。联合目前可用的免疫检查点抑制剂(NCT01592370)应用于MM治疗的研究也正在进行。此外,联合免疫检查点抑制剂与肿瘤疫苗、嵌合抗原受体细胞治疗、溶瘤病毒、表观遗传药物、细胞毒性化疗药物、放疗等其他手段的研究也正在MM中进行。总之,众多的免疫检查靶点正在不断地被发现,等待着被开发研究。


来源:白血病·淋巴瘤,2017,26( 2 ): 78-82.

 

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