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AIDS相关性淋巴瘤诊治专家共识

艾滋病(AIDS)是人体感染艾滋病病毒(HIV)后,CD4+T淋巴细胞(简称CD4细胞)计数不断下降,造成机体细胞免疫功能受损,发生机会性感染和恶性肿瘤等一系列临床表现。1993年美国疾病控制和预防中心根据艾滋病病人的肿瘤发生率,把非霍奇金淋巴瘤(NHL)定义为艾滋病相关性肿瘤之一。世界卫生组织定义下列七个亚型为艾滋病相关性淋巴瘤(ARL):伯基特淋巴瘤(BL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、免疫母细胞性淋巴瘤(IBL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、浆母细胞淋巴瘤(PL)、多型性B细胞淋巴瘤(PBL),其中DLBCL、BL最为多见。ARL病例表现为病理恶性程度高,病程晚期,骨髓储备差,因免疫缺陷,感染风险高。

 

因我国艾滋病规范性治疗工作开展相对较晚,各级医务人员诊疗水平参差不齐,ARL仍是目前AIDS病人主要死亡原因之一,故有必要制定本共识。

 

一、流行病学

 

Engels等对1991~2002年57350例AIDS病人研究发现:AIDS病人并发NHL风险明显高于普通人群,其中BL为15倍,DLBCL为9.6倍,中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)达250倍。高效抗反转录病毒治疗(HAART)对ARL的发生率有明显影响,发生率明显降低的是PCNSL。在HAART期前,DLBCL和PCNSL 最常见,发病率分别为每10万人年453例和233 例,但在2001-2007 年,因开展HAART治疗,发病率较前有所改变,DLBCL和BL最常见,分别为每10万人年120例和32例。

 

二、病因学

 

ARL本质为免疫细胞恶变,病理学分为多种亚型,反应其(反应每一种亚型)发生机制可能不同:1)HIV感染机体,机体免疫失调,从而导致免疫细胞高度突变,可能是ARL的主要原因;2)HIV 感染者对致癌性病毒普遍易感,可能与人疱疹病毒8型(HHV-8)、EB病毒(EBV)感染高度相关。几乎在100%的PCNSL病人中均可发现EBV,50%的DLBCL病人中可发现EBV,仅在20%的BL病人发现EBV;BL可发生于高CD4淋巴细胞病人,与CMYC基因重排高度相关(100%)。

 

三、淋巴瘤诊断

 

应当结合病人的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学检查结果等进行诊断。

 

1.  临床特点

 

大多数ARL表现为结外器官受累,如软组织、体腔、胃肠道。发热是最常见的临床表现。如侵犯胃肠道,会有腹痛、厌食、恶心、呕吐、排便习惯改变、腹胀或腹部肿块。大约20%的侵袭性DLBCL病人侵犯软脑膜,并且有相应的中枢神经系统临床表现,可出现精神异常、颅神经麻痹、头痛等,有的也可以完全无神经系统症状。PL主要表现为口腔黏膜弥散性病变,偶可侵犯上消化道黏膜、眼周、皮肤、骨髓、体腔或者其他软组织。与非HIV相关性PL相比,HIV相关性PL最大临床特点是其侵袭能力强,局限于淋巴结病变者少见。PEL好发于结外,最常见的临床表现为浆膜腔积液,其病情进展迅速。

 

2.  体格检查

 

应注意不同区域淋巴结是否肿大,肝脾大小,伴随体征和一般情况。

 

3.  实验室检查

 

全血细胞计数和分类、乳酸脱氢酶(LDH)、β2微球蛋白、生化常规、CD4细胞计数、HIV病毒载量、乙型肝炎(简称乙肝)相关检测、丙型肝炎(简称丙肝)相关检测,育龄期妇女需要化疗时需进行妊娠试验检测。

 

4.  特殊检查

 

常用的影像学检查方法为增强电子计算机断层扫描(CT)和/或正电子发射计算机断层显像(PET/CT)扫描;骨髓活检和/或穿刺涂片;除PEL和早期DLBCL外,行腰椎穿刺;如果需要蒽环类或蒽二酮为基础的方案,需行放射性核素造影(MUGA)扫描/超声心动图。

 

5.  病理检查 

 

1)对所有切片进行血液病理学检查(至少1个为含肿瘤组织的石蜡块)。如果认为所获标本不足以确诊,则需重新活检。


2)单独细针穿刺(FNA)或空芯针活检不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但是在某些情况下,当淋巴结难以切除活检时,联合FNA 和空芯针活检并结合辅助检查(免疫组化、流式细胞术、聚合酶链式反应(PCR)检测免疫球蛋白重链(IgH)和T细胞受体(TCR)基因重排、荧光原位杂交(FISH)检测主要的染色体易位,可以为诊断提供充分的信息。


3)确诊所需的免疫表型和亚型(DLBCL、BL、PBL、PEL)。IHC试剂盒:CD45、CD20、CD3、CD10、BCL2、BCL6、Ki-67、CD138、Kappa/Lambda、HHV8、CD30(PEL);有或无流式细胞术应做的细胞表面标志:Kappa/Lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20;EB病毒(EBER-ISH)。


4)某些情况下有助于诊断的检查。分子病理学分析检测:抗原受体基因重排;BCL2、BCL6、MYC重排;细胞遗传学或FISH检测:BCL2;BCL6;MYC。



四、淋巴瘤分期和体能评估

 

1.  临床淋巴瘤分期

 

参照Ann Arbor分期Ⅰ期:单个区域淋巴结受侵(Ⅰ期);或一个淋巴结外器官受侵(ⅠE期);Ⅱ期:横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(Ⅱ期);或者一个淋巴结外器官受侵合并横膈同侧区域淋巴结受侵(ⅡE期);Ⅲ期:横膈两侧的淋巴结区域受侵(Ⅲ期);合并局部结外器官受侵(ⅢE期);或合并脾受侵(ⅢS期);或结外器官和脾同时受侵(ⅢS+E期);Ⅳ期:一个或多个结外器官(如骨髓、肝和肺等)广泛受侵,伴有或不伴有淋巴结肿大。


恶性淋巴瘤根据病人有无全身症状,分为A、B组。有全身症状,如发热(经常体温38℃以上)、盗汗、体重减轻(就诊前6个月内无其他原因体重减轻10%以上)为B组,无全身症状为A组。

 

2.  体能状态评估

 

0:活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异。

1:能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动。

2:能自由走动及生活自理,但已丧失工作能力,日间不少于一半时间可以起床活动。

3:生活仅能部分自理,日间一半以上时间卧床或坐轮椅。

4:卧床不起,生活不能自理。

5:死亡

 

五、AIDS相关性淋巴瘤治疗

 

RATNERL等人对40名艾滋病相关性DLBCL研究表明,病人均使用HAART联合CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙)方案,其完全缓解率为62%,5年生存率为51%,预后与非HIV感染者相似。BL的预后较DLBCL差,且常有累及中枢神经系统倾向。AIDS-BL的发生率并没有因为HAART应用下降,HAART 联合化疗中位生存时间仅6个月。

 

最优治疗方案需要多学科协作(MDT),包括:药学、传染病学、血液/肿瘤病学、影像学科专家。

 

1.  高效抗反转录病毒治疗

 

HAART是目前唯一抗艾滋病病毒、有效减少艾滋病病人机会性感染、延长生命、提高生存质量的治疗方法。过去所有回顾性和前瞻性研究均显示,自HAART用于临床,ARL病人的预后有了很大提高。HAART联合化疗可以减少化疗后AIDS 相关性机会性感染。并行HAART治疗可提高完全应答率,故抗病毒治疗至关重要,应尽早使用。ARL病人抗病毒治疗时机是立即进行。

 

抗反转录病毒药物在化疗时可安全使用。但是考虑蛋白酶抑制剂、非核苷类抗反转录药物(如依非韦伦)与某些化疗药物的相互作用,而整合酶抑制剂不良反应发生率低,药物间相互作用少,故建议抗病毒治疗为核苷类和整合酶抑制剂为基础的方案,以便使化疗方案的相互作用最小化。齐多夫定可导致骨髓抑制,与化疗药物联合使用会增加骨髓抑制的不良反应,故需要加强血象的监测。

 

2.  化疗

 

1)使用标准剂量比低剂量化疗药物应答率更高,故建议尽量使用标准剂量化疗方案。


2)化疗方案:


①艾滋病相关性DLBCL和艾滋病相关性PEL推荐化疗方案:R-DAEPOCH(利妥昔单抗、依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素);或R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙);如果CD4细胞<50个/μL,使用利妥昔单抗可能会增加感染并发症的风险,故不推荐使用。

②艾滋病相关性BL推荐化疗方案:R-DAEPOCH(利妥昔单抗、依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素);HyperCVAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替应用)+利妥昔单抗;如果CD4细胞<50个/μL,使用利妥昔单抗可能会增加感染并发症的风险,故不推荐使用。

③艾滋病相关性PBL推荐化疗方案:DA-EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素);HyperCVAD (环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松和大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替应用);利妥昔单抗根据CD20的表达情况决定,如阳性,考虑联合使用。

④艾滋病相关性PCNSL推荐化疗方案:病人如果尚未接受HAART,考虑尽快进行;即使病人HIV控制不佳,但体能状态尚可,也需考虑高剂量甲氨蝶呤,甲氨蝶呤3g/m2体表面积;对于已进行HAART,有良好体能状态的病人,可考虑激素和放疗或单独放疗或放疗后加化疗;对于不能接受全身化疗的病人,考虑单独放疗以减轻痛苦;所有病人接受最佳支持治疗;软脑膜受累可考虑鞘内注射甲氨蝶呤/阿糖胞苷,联合/或全身甲氨蝶呤(3~3.5g/m2体表面积)。

⑤鞘内注射预防指征:A.中枢神经系统累及风险预测模型4~6分;中枢神经系统累及风险预测模型:年龄>60岁(1分);血乳酸脱氢酶>正常(1分);体能状态>1(1分);Ⅲ或Ⅳ期(1分);结外累及部位>1(1分);肾脏或肾上腺累及(1分)。低风险0~1;中度风险2~3;高风险4~6。B.HIV淋巴瘤;C.睾丸淋巴瘤;D.双重打击淋巴瘤(以MYC异位和BCL2基因异位重排为特征的一种淋巴瘤)。

 

3.  疗效评价

 

根据非霍奇金淋巴瘤LUGANO应答标准分为,完全应答,部分应答,无应答或稳定,进展,详见表1。

 

4.  复发和难治性淋巴瘤治疗

 

病人愿意接受高剂量二线化疗治疗

 

DHAP(地塞米松、顺铂、阿糖胞苷);ESHAP(依托泊苷、甲基强的松龙、阿糖胞苷、顺铂);GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)或(吉西他滨、地塞米松、卡铂);GEMOx(吉西他滨、奥沙利铂);ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷);MINE(美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷)。利妥昔单抗根据CD20的表达情况决定,如阳性,考虑联合使用。如二线化疗有反应者或完全反应,可辅以自体干细胞移植挽救,或临床试验或选择病例异体干细胞移植;如二线化疗无应答者、二线治疗后反复或有进展,给予临床试验,或改变二线化疗方案,或姑息放疗和支持治疗。

 

病人不愿意接受高剂量二线化疗和随后治疗

 

①参加临床试验,如果是美国国家综合癌症网络成员,可以参加正在进行的临床实验。

②二线化疗方案:苯达莫司汀;CEPP(环磷酰胺、依托泊苷、泼尼松龙,甲苯肼);CEOP(环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松龙);剂量调整的EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素);GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂)或(吉西他滨、地塞米松、卡铂)。利妥昔单抗根据CD20的表达情况决定,如阳性,考虑联合使用。

③姑息放疗:剂量为根治量的1/2或1/3,起到止痛,缓解压迫,控制远处转移灶发展。

④支持治疗:加强HIV控制和机会性感染的预防,减少感染性疾病发生。如使用粒细胞集落刺激因子;使用复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎;中性粒细胞减少期间,使用喹诺酮类药物预防革兰阴性杆菌;真菌预防;CD4细胞<50个/μL,需预防鸟分枝杆菌感染;可考虑水痘带状疱疹病毒预防。

 

5.  药物相互作用

 

艾滋病病人合并淋巴瘤,抗病毒治疗和化疗需同时进行。病人化疗后会出现真菌等机会性感染,所以化疗时可能需同时使用抗真菌药物,故化疗药物还应注意各种药物间的相互作用。

 

与抗病毒药物间的药物相互作用

 

一线和二线方案中的常见药物,会与HAART药物产生相互作用。

 

与抗病毒药物间的药物相互作用

 

一线和二线方案中的常见药物,会与HAART药物产生相互作用。应注意避免使非核苷类与蛋白酶抑制剂类药物,如依非韦伦(EFV)、克力芝(LPV/R)、奈韦拉平(NVP)等。可以使用整合酶抑制剂如RAL等相互作用少的药物并行治疗,详见表2。

 


与抗真菌类药物交互作用

 

淋巴瘤化疗药物与抗真菌药物间广泛存在交互作用,见表3。

 


支持及并发症治疗

 

1)化疗或放疗可减少CD4细胞计数,因此即使在治疗开始时CD4细胞计数正常,也应预防机会性感染。

 

2)在治疗AIDS相关性淋巴瘤过程中,强烈建议使用粒细胞集落刺激因子和抗生素预防,这样可降低粒细胞减少症和感染发生。

 

3)肿瘤溶解综合征(TLS):


①症状:表现为恶心、呕吐、气促、心律失常、尿浑浊、嗜睡和关节不适。

②实验室检查:血钾升高,尿酸增高,血磷升高,血钙降低。

③高风险因素:BL和浆母细胞淋巴瘤多见,偶见DLBCL和CLL,自发性TLS;白细胞上升,骨髓累及,既往有高尿酸血症;别嘌呤醇治疗无效;肾脏疾病或肿瘤侵犯肾脏。

④处理:化疗前进行预化疗,可以最好地预防肿瘤溶解综合征的发生。一旦出现,即给予严格水化。如病人有高尿酸血症,化疗前2-3天用别嘌呤醇治疗,疗程10-14天。如TLS高风险因素存在,瘤体大,水化有困难者,急性肾衰竭病人,需尽早使用拉布立酶。拉布立酶3~6mg,一次给药;如再次给药,需个性化。密切监测电解质,必要时血透治疗。

 

4)单克隆抗体使用及病毒激活。


所有接受利妥西单抗治疗的病人,需检测乙肝、丙肝、JC病毒和巨细胞病毒(CMV)。如乙肝表面抗原(HBSAg)和乙肝核心抗体(抗-HBC)阳性,需用PCR检测HBVDNA。同时给予HAART,方案中包括TDF+3TC或TDF+FTC。如合并丙肝病毒感染,丙肝蛋白酶抑制剂的应用可治愈丙肝,但需要注意与化疗药物与ART药物的相互作用。JC病毒阳性,尽早ART治疗。CMV病毒载量阳性,给予更昔洛韦抗病毒治疗,并每2-3周复查CMV。


文献来源:中国艾滋病性病,2017年8月第23卷第8期

 

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