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邹德慧教授:解读《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗的指南(2016版)》

美国癌症综合网(NCCN)于2012年首次公布了成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的诊断治疗指南,我们于2012年同步发表我国第一版成人ALL诊断与治疗的专家共识,得到了国内同行的认可。最近2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发表,对于ALL的分型、分类有一些改动,提出了一些新概念;NCCN对于成人ALL的指南也先后几次修改。基于此,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组织了我国47家医院、50余名相关专家进行了讨论和修改,结合中国现实国情,形成了《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)。为了便于读者更好地理解该指南,对指南的相关内容进行简要解读。


一、精确诊断和分型


成人ALL是最常见的成人急性白血病之一,占成人急性白血病的20%~30%。精确的诊断是分层治疗、提高疗效的基础。ALL诊断应做到采用MICM(形态、免疫学、细胞遗传学和分子学)诊断模式,完善的疾病分型参照WHO2016分类标准;同时应除外混合表型急性白血病。中国近些年来已发展了多个物流方便的第3方检测公司,能够较好地满足MICM诊断的需要。依照2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类分型的改变,应注意对几个特殊亚型或暂定亚型的识别。新分类仍将Burkitt淋巴瘤/白血病归入成熟B细胞肿瘤,但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓/血液(或骨髓受累)起病、治疗较为特殊的特点,仍然将该疾病纳入本指南讨论。注意与“伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤”鉴别(一种新的建议分类,形态学类似Burkitt淋巴瘤/白血病,但无MYC基因重排)。


几个暂定的亚型,如BCR-ABL1样ALL(BCR-ABL1 like ALL)、伴21号染色体内部扩增的B-ALL(iAMP21)和ETP-ALL,均是高危、预后不良的亚型,目前推荐更强烈的化疗和造血干细胞移植(HSCT)治疗。特别是BCR-ABL1样ALL,在成人ALL中比例高达20%~30%,应给予重视;对于累及ABL激酶或JAK2-STAT信号异常的患者,联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或JAK2抑制剂有可能提高患者的疗效。


二、治疗原则和策略


患者一经确诊后应尽快开始治疗,延迟治疗影响患者的疗效。治疗应根据疾病分型采用合适的分层治疗方案、策略。危险度分层应综合考虑年龄、初诊白细胞计数、免疫分型、细胞/分子遗传学和治疗反应等因素。


确诊Burkitt淋巴瘤/白血病的患者;以及ALL患者若WBC≥50×109/L,或者肝脾、淋巴结肿大明显,或有发生肿瘤溶解特征的患者应注意进行预治疗,以防止肿瘤溶解综合征的发生。


1.  Burkitt淋巴瘤/白血病的治疗


治疗方案优先建议采用短疗程、短间隔的强烈治疗,如MDACC的Hyper-CVAD/MA(A、B方案)、GMALL方案(A、B方案)或NCI的CODOX-M/IVAC(A、B方案)。不同于低危Burkitt淋巴瘤,治疗疗程一般不少于6个;不需要维持治疗。有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗,进一步改善此类患者的预后,使长期生存(治愈率)提高到70%~80%。治疗中应注意早期开始、比成人ALL更充分的中枢神经系统白血病预防和治疗。Burkitt淋巴瘤/白血病多发生于儿童、青少年和年轻患者。对于老年或不能耐受强烈化疗的患者,可推荐选择DA-EPOCH方案。


HSCT在治疗Burkitt淋巴瘤/白血病中的价值不明确。对于高危、预后不良的患者可考虑一线接受自体造血干细胞移植(ASCT);对于复发/难治而挽救治疗敏感的患者,有合适供体者可行异基因干细胞移植(Allo-SCT),无供体者可以考虑ASCT。


2.  Ph阴性ALL的治疗


●  年轻患者的治疗诱导


治疗一般以4周方案为基础,至少应予以VDP诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶(L-ASP)组成的VDCLP方案,鼓励开展临床研究,也可以采用Hyper-CVAD方案。整体治疗应包含诱导、缓解后巩固、强化和2~3年的维持治疗,中枢神经系统白血病的预防和治疗贯穿于治疗的全程。传统的方案分为BFM为基础[包括中国成人急性淋巴细胞白血病协作组(CALLG)——CALLG-2008治疗方案、CALVB8811方案、BFM强化方案和MRC UKALL XII/ECOG E2993等]和MDACC-Hyper-CVAD/MA两大类方案,多数研究超过90%的患者可获得完全缓解(CR),但长期生存仅30%~40%。维持治疗的基础方案为6-巯基嘌呤联合甲氨蝶呤(MTX)。在ALL患者的整体治疗中,应注意预防感染和支持治疗,保证治疗按方案的药物剂量和时间点执行,这也是保证疗效的关键之一。各疗程之间若因为毒副作用和并发症延迟治疗时,应给予维持治疗连接。


●  采用儿童或儿童样方案治疗青少年和年轻患者


采用儿童或儿童样方案治疗,长期生存提高到50%~70%。目前争议的焦点在于能够耐受的年龄界点(cut-off)。依笔者的临床经验,≤40~45岁的患者接受儿童或儿童样方案治疗的耐受性良好。该类方案的特点包括非骨髓抑制性药物(如VCR、L-ASP和糖皮质激素)的应用剂量更大;骨髓抑制性药物(如蒽环类、CTX、Ara-C)用量减少(对比2012年共识,2016年指南DNR和IDA的推荐剂量均有所降低);更早、更强CNS预防/治疗;维持治疗时间更长。巩固治疗一般应含有HD-MTX方案、Ara-C为基础的方案;继续应用含L-ASP的方案(应用聚乙二醇L-ASP更方便而耐受性良好);以及缓解后6个月左右参考诱导治疗方案予以再诱导强化1次。中国医学科学院血液病医院白血病中心采用儿童样方案,14~30岁和31~60岁患者3年的无复发生存率分别达51.5%和46.6%。


●  HSCT治疗


<60岁、尤其是微小残留病(MRD)(+),初诊时高白细胞计数患者,伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL和T-ALL患者,推荐选择Allo-SCT巩固/强化治疗。关于Allo-SCT的作用和患者适应证选择,既往国际多中心、前瞻性研究的结果并非一致。如法国LALA-87/94和VOELALA02的研究结果显示高危患者从Allo-SCT治疗中获益;而MRC UKALL XII/ECOG2993研究显示仅低危患者获益,高危患者因移植相关死亡率高达36%而并未获益。近些年来由于移植体系的进步和支持治疗的进展,移植相关死亡率明显减低。减低预处理剂量方案的目的在于使部分合并脏器损伤或年龄偏大的患者获得Allo-SCT治疗的机会;目前国际多中心登记处和单中心研究结果显示减低预处理剂量和传统清髓性预处理方案Allo-SCT治疗CR1期ALL的疗效相似。


近几年我国半倍体相合移植的巨大进步和广泛应用,为高危ALL患者扩大了Allo-SCT治疗的机会。既往国际多中心、前瞻性研究(特别是LALA和UKALL XII/ECOG 2993)的结果显示,ASCT并未优于化疗。中国医学科学院血液病的临床研究中,采用缓解后早期序贯强化(LALA和UKALL XII/ECOG 2993研究中以3个疗程大剂量MTX为主)序贯ASCT和移植后维持治疗(LALA和UKALL XII/ECOG 2993中无维持治疗)的整体治疗方案,中危和标危患者(按照GMALL预后分层系统)分别取得了55%~60%和近80%的长期生存率;并且明显缩短治疗时间,生存质量高,适合中国长达几十年独生子女政策国情。基于此,在我们的指南中,对于无合适供体的高危组患者(尤其是MRD持续阴性者)、标危组患者(MRD阴性者)可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行ASCT,ASCT后的患者应继续予以一定的维持治疗。


●  老年患者的治疗


≥60岁患者预后差的原因包括标准化疗方案的诱导相关死亡率高,化疗中断率和减量的比例高等。同时,老年患者合并不良预后因素的比例高,导致复发率增高。对于老年患者,重要的问题是评价其身体状况是否能够耐受强烈的化疗,而不是根据实际的年龄。老年综合评估是目前推荐对老年患者合并症和功能状态的评估系统,以指导个体化治疗。针对老年患者设计的方案应包含尽可能的获得缓解、延长生存而减少毒性;诱导期间最重要的调整是省略ASP以及灵活减量蒽环类剂量等。将来的发展应重点评价一些新的治疗,如TKI和单克隆抗体等用于ALL一线治疗的作用和价值。


●  MRD监测的作用和意义


越来越多的研究证实了MRD在判断预后和指导治疗中的价值和地位。除了经典的技术如IG-TCR的定量PCR检测(DNA水平)、4~6色的流式MRD检测和融合基因转录本的实时定量PCR(如BCR/ABL)外,新的高通量MRD检测技术如基于EuroFlow的≥8色的二代流式MRD检测和IV-TCR的高通量测序等方法更加敏感和快速,但应强调检测标准化的建立。进行MRD分析的细胞可来源于骨髓和外周血细胞。外周血细胞是理想的来源,但目前研究证实其敏感性在T-ALL与骨髓细胞检测相匹配或低1个对数级,而在B-ALL敏感性低于骨髓检测达1~3个对数级。因而目前仍推荐优先选择骨髓细胞进行MRD检测。成人ALL患者最佳的MRD评价时间点受到不同的方案和强度的影响。多个临床研究组织,如德国GMALL、法国GRAALL、意大利NILG和西班牙PETHEMA等,通常以诱导治疗结束和早期巩固治疗后MRD检测水平,评估预后和指导治疗选择/调整。


3.  Ph阳性ALL的治疗


TKI的出现,显著改善了既往预后最差、Ph阳性亚型的疗效。年龄<60岁的患者,主张多药化疗+TKI治疗;可以不再应用L-ASP。若能够耐受,优先推荐TKI持续应用,疗效优于序贯应用。有合适供体的患者仍然推荐选择Allo-SCT,移植后继续TKI治疗。临床中多数医生采用常规预防应用或根据MRD监测而针对阳性患者“触发(triggered)”的治疗策略。德国Pfeifer等的随机试验显示预防治疗或MRD阳性“触发”的治疗策略结果无差别;治疗的选择取决于患者的临床状况和意愿,但同时应该进行密切的BCR-ABL MRD监测。


MDACC的研究显示,新一代TKI-Ponatinib联合Hyper-CVAD,高达近80%的患者可获得长期生存,明显优于联合伊马替尼或达沙替尼者;因而仅推荐未达到分子学缓解的患者在CR1期选择Allo-SCT;而我国Ponatinib并未上市,CR1期Allo-SCT仍然是合适的选择。无合适供体、无其他细胞遗传学异常、BCR/ABL融合基因转阴性者(尤其是3个月内转阴性者),可以考虑自体干细胞移植,移植后予以TKI维持。TKI维持至少至CR后2年。


≥60岁患者应用降低强度化疗或以糖皮质激素为主的方案联合TKI,降低了治疗毒副作用,耐受性好;超过95%的患者能获得血液学缓解,36%~58%的患者可获得3~5年的长期生存。诊断时和残留病转为阳性时应注意检测ABL激酶突变,根据突变状况指导选择TKI。当前,伊马替尼或达沙替尼原研产品实行慈善援助,国产仿制药品价格低且多个省份进入医保,使越来越多的Ph阳性患者得到合理的治疗。


4.  难治复发ALL的治疗


成人ALL的疗效仍然不满意,即使接受规范治疗,相当一部分患者发生难治/复发。难治复发ALL无统一的治疗方案,而首先推荐临床试验。对于年轻的患者,在挽救治疗的同时即应考虑Al-lo-SCT的问题,及时开始寻找供体,取得CR后尽快考虑Allo-SCT。然而多种新药,如针对T-ALL的奈拉宾(Nelarabine)以及治疗B-ALL的单克隆抗体(Blinatumomab、Inotuzumab等)在我国均未上市而不可获得。CAR-T细胞免疫治疗特别是CD19特异性的CAR-T细胞治疗难治复发的B-ALL获得了突破性成功,在我国多个单位均已开展;但需强调的是,应在符合相关政策的范围内,规范的进行临床试验研究。


总之,指南更新进一步规范了我国成人ALL诊断与治疗的原则;强调精确诊断是基础,在规范化治疗的基础上结合现阶段中国国情合理选择合适的危险度分层治疗策略,以提高我国成人ALL的诊治水平。随着新的治疗药物和方法、更好的MRD检测技术和危险度分层体系的完善,在提高成人ALL患者生存率的同时降低了治疗相关毒性。鼓励开展设计良好的临床试验和临床研究,以期在将来的指南修订中提供更多的循证证据。


作者:中国医学科学院血液病医院(血液学研究所),邹德慧

来源:临床血液学杂志.2017, (05) 680-682

 

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