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【CSCO 2017】秦叔逵教授:深度剖析FRESCO研究——呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的III期研究

2017年9月27日,第二十届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会(CSCO 2017)在厦门国际会展中心隆重开幕。中国人民解放军八一医院秦叔逵教授报告了一项随机、双盲、安慰剂对照、国内多中心的呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的III期研究的详细数据。此研究也荣获2017年度中国临床肿瘤学科学基金优秀论文奖一等奖。


秦教授提到,呋喹替尼是一种高选择性地强效VEGFR抑制剂,推荐剂量下的高暴露量可以达到靶点抑制的全覆盖。



晚期结肠癌是全球常见高发的恶性肿瘤,每年新发的患者约为136万,病死近70万,是全人类面临的一项巨大挑战。在中国,每年新发病例为37.6万,并且持续增长,约有50%的病例最终可以发展成为转移性的或者晚期结直肠癌(mCRC)。

 

秦教授说,在晚期结直肠癌治疗过程中,化疗仍然是治疗的基石。以5-Fu类、OXA、CPT-11位基础的两药联合方案,为mCRC的一、二线标准化疗;虽然贝伐珠单抗、西妥昔单抗为NCCN所推荐,但在中国的临床应用率还不高,仅为10-30%,这与经济的原因有很大关系。瑞戈非尼于2014年或FDA批准,2017年3月新被CFDA批准上市,还没有广泛的应用。

 

在二线标准治疗失败后,mCRC有效治疗非常有限,而部分患者体质较好,生存愿望强烈,临床上存在巨大需求。


FRESCO研究设计


FRESCO研究的设计是,对2线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者进入筛选,筛选人数519例,随机人数416例,以2:1随机入组:呋喹替尼+BSC,5mg qd,服用3周停1周(4周为一疗程),N=278;安慰剂+BSC,N=138。治疗直至疾病进展、毒性不能耐受或者撤回知情同意。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、全国多中心的III期临床研究,随机分层因素包括既往抗VEGF使用情况,以及患者K-Ras基因状态。入组期:2014.12-2016.5,数据截止日期为2017.1.17.

 

FRESCO研究主要终点是总生存期(OS):


80%的检验效能,以检测实验组相对于对照组OS风险比(HR)为0.70(相当于mOS从6.3个月延长到9个月),双侧显著性水平为0.05,计划样本量400例。关键的次要终点为无疾病进展生存期(PFS)、客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、安全性(NCI CTC 4.03)。

 

主要的入组标准:


1)年龄18-75岁;经病理组织学和/或细胞学确诊的mCRC(IV期),所有其他组织学类型都排除在外;

2)患者既往至少接受过二线标准化疗并且失败,该标准方案中必须包含5-Fu类、OXA、CPT-11;

3)既往允许接受VEGF或抗EGFR靶向治疗,但是需排除使用过VEGFR抑制剂者;

4)ECOG PS 0-1,预计生存期≥3个月;

5)几线有可测量的病灶(RECIST v1.1);

6)适当的器官功能(骨髓功能、肝肾功能等重要脏器);

7)患者充分了解本项研究,并且自愿签署知情同意书。

 

基线肿瘤特征:


原发灶部位包括结肠、直肠、结-直肠、回盲部;原发病灶的位置:左半、右半、既左既右或不详;K-RAS基因状态:野生型或突变型;转移脏器:单个或多发;肝转移:有或无,这些基线的肿瘤特征两组都是均分可比,特别是既往有30%的病人既往使用抗VEGF抑制剂(主要是贝伐珠单抗),既往使用抗EGFR抑制剂有15%左右,既往两个都用过的占60%,还有40%的患者没有使用过靶向治疗;既往使用过化疗方案(2-3线)的患者占70%左右。


FRESCO结果


FRESCO研究完全达到了试验预设的所有研究终点:



◆总生存期OS:9.30 vs. 6.57m (HR=0.65,P<0.001);

◆无进展生存期PFS: 3.71 vs. 1.84m (HR=0.65,P<0.001);

◆肿瘤客观反应率ORR: 4.7% vs.0 (P=0.012);

◆疾病控制率DCR:62.2% vs.12.3%(P<0.001)。



●预设的所有亚组分析均提示,OS和PFS皆倾向于呋喹替尼组获益:

●既往无论是否接受过抗VEGF或抗EGFR治疗,呋喹替尼组均能显著获益;

●既往没有接受过抗VEGF的人群中,呋喹替尼的mOS可延长至10.4个月;既往没有接受过抗VEGF的人群,呋喹替尼的死亡风险降低32%;

●K-RAS野生型的人群中,呋喹替尼的mOS可延长至10.7个月,较安慰剂组延长近5个月;K-RAS突变的人群中,呋喹替尼的死亡风险降低25%。

 

安全特征比较好:


常见的3级或以上的药物相关AE均为靶点相关,如高血压、手足综合征和蛋白尿,且临床可控;3-4级肝功能异常的发生比例,两组接近。


结论


1.呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌:显著延长mOS近3个月;显著延长mPFS近2个月,并且显著提高ORR和DCR;


2.对于OS和PFS的主要分析和不同亚组分析均表明:呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的疗效是稳健的和一致的;


3.呋喹替尼的安全性良好,不良反应可控,未见严重的非预期安全信号;


4.呋喹替尼将可能称为晚期结直肠癌三线治疗的标准治疗之一。


 

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