谈谈痛风的规范化治疗
根据我国最新的流行病学调查结果，中国大陆地区高尿酸血症的总体患病率为13.3％，痛风患病率1.1％，按照2016年中国人口保守估计我国已经有1.8亿人口患有高尿酸血症，痛风患者至少为1700万人(1)。国内外大量研究已经证实，高尿酸血症不仅已经成为高血压、糖尿病和高血脂后的“第四高”，而且与2型糖尿病、高血压、心脑血管疾病等的发生发展密切相关，甚至是发病的独立危险因素，同时高尿酸血症是痛风发作的根本原因。
尽管我们身边患痛风的人数越来越多，也时不时到医院找医生就诊，但病情真正得到良好控制，一两年之内不复发的情况并不多见。原因何在？我想，根本原因还是没有得到规范化治疗。下面，我结合国内外最新的痛风治疗指南就如何进行痛风的规范化治疗提出几条建议。
一、痛风急性期尽早止痛治疗很重要
痛风，顾名思义就是疼痛发作如一阵风一样，往往疼痛发作的进展很快，很多患者在一天之内就达到疼痛程度的高峰，有人形容比刀割样疼痛还要严重,所以早期的止痛治疗非常重要。2016年中国最新的痛风诊疗指南指出：急性发作期的用药时间为12～24小时甚至更早，NSAIDs应作为首选用药，除了NSAIDs，其次可以选择低剂量秋水仙碱，对NSAIDs和秋水仙碱都不耐受时再使用糖皮质激素。选择性COX-2抑制剂能更有针对性地抑制COX-2，减少胃肠道损伤等副作用，可用于有消化道高危因素的患者。一般先选用其中一种治疗，必要时在医生指导下合用其他药物，包括短期合用糖皮质激素等。在抗炎止痛治疗7～14天后疼痛缓解，为了防止疼痛发作还需要小剂量药物坚持3～6个月(2)。
二、痛风抗炎治疗是治标，降尿酸治疗才治本
由于痛风发作的根本原因是长期高尿酸血症的存在，要想让痛风不再复发，止痛治疗是暂时的，而降尿酸治疗才治本。有人做过研究，当血尿酸小于420μmol/L时，痛风的年发病率仅为0.1％；而当血尿酸大于595μmol/L时，痛风的年发病率高达70％(3)。可见血尿酸得到有效控制才能从根本上预防痛风。
有人问，单纯依靠饮食控制能够把尿酸降下来吗？实际上，由于我们每天产生的尿酸有80％来源于细胞的正常代谢，而饮食来源仅占20％，所以日常比较严格的饮食控制只能大约降低60μmol/L左右，并不能有效控制血尿酸。所以，对于大多数痛风患者而言，还必须结合药物治疗才能把尿酸控制到合理的水平。
国内外有关痛风和高尿酸血症治疗指南和共识都一致指出：对正在进行降尿酸治疗的患者而言，应监测血尿酸水平，保持在360μmol/L以下；而对于严重痛风（如痛风石、慢性痛风关节炎频繁发作）的患者，则目标值在300μmol/L，直到所有晶体溶解和痛风完全缓解。并建议血尿酸达标后至少持续用药6个月以上，痛风患者至少坚持用药一年以上，以减少和预防痛风复发(4、5)。
三、应根据病因、合并症情况及肝肾功能选择药物，长期达标
目前国内降尿酸药物主要分为两类，包括促进尿酸排泄的药物（苯溴马隆为代表）和抑制尿酸生成的药物（别嘌呤醇，非布司他为代表）。
从国外临床研究结果来看，由于遗传因素、高血压、高血脂和糖尿病以及代谢综合征等疾病都会减少肾脏对尿酸的排泄作用，特别是肾功能不全的患者尿酸排泄减少更为常见，包括小剂量阿司匹林和噻嗪类利尿剂的应用等也会影响到尿酸的排泄，使得90％左右的痛风和高尿酸血症患者存在肾脏尿酸排泄减少的情况(6)。
苯溴马隆作用机理为阻断肾小管内URAT-1和GLUT-9等阴离子转运通道，抑制了尿酸在肾小管重吸收，达到促进尿酸排泄的效果。从机理上而言更适用于广泛的高尿酸血症和痛风人群，更针对病因治疗。中国台湾地区71％痛风患者选择使用苯溴马隆治疗，达到很好的临床疗效。苯溴马隆在欧洲、亚洲和非洲等应用四十多年，在中国已经应用二十多年，从降尿酸疗效和安全性方面已经得到认可。2013年《痛风诊断和治疗欧洲多国循证建议》指出，苯溴马隆对于轻中度肾功能不全的患者不需调整剂量(7)。欧洲众多药理学专家，临床专家和流行病学专家评估结果苯溴马隆因发生肝脏毒性的风险为1/17000(8)，从欧洲医生的处方量计算为1/100000(9)。目前，苯溴马隆得到了多国指南包括中国痛风诊疗指南和心血管、内分泌及多学科高尿酸血症防治共识的用药推荐，适用于合并轻中度肾功能不全的痛风和高尿酸血症患者。
别嘌醇作用机理是抑制体内黄嘌呤氧化酶，从而抑制了体内嘌呤转化为尿酸的代谢过程。从20世纪60年代使用至今已长达50多年，是名副其实的老药，价格很便宜。常用剂量每天200～300mg能使50％左右的痛风患者血尿酸降到360μmol/L以下。该药常见副作用，主要包括皮疹（瘙痒性丘疹或荨麻疹）、胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐和腹痛等），以及白细胞减少或血小板减少或贫血或骨髓抑制，均应考虑停药。该药最大的风险是发生剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、重症多形红斑型药疹等严重超敏反应，死亡率达20％～25％。特别是慢性肾病和噻嗪类利尿剂的使用还会进一步增加剥脱性皮炎等超敏反应的风险。目前研究已经证实其发生与HLA-B5801基因阳性有关，中国台湾已经把使用别嘌醇前检测白细胞抗原B5801基因作为常规。所以2012年美国痛风治疗指南指出，这些高发人群在别嘌醇用药前需要进行基因检测，以提高安全性(4)。中国国家食品药品监督管理总局2013年10月发布公告，要求在别嘌醇的药品说明书中加上黑框特别提示：该药可导致剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、重症多形红斑型药疹、药物超敏综合征，严重可导致死亡，建议一旦出现皮疹，立即停用，及时到皮肤科诊治(10)。近年来，更有研究报道别嘌醇使用90天以上痛风患者，全因癌症的风险增加21％，膀胱癌风险增加126％，值得注意(11)。
非布司他作用机理为抑制体内黄嘌呤氧化酶，从而抑制了体内嘌呤转化为尿酸的代谢过程，是近年来新上市的降尿酸药物，降尿酸疗效与别嘌醇相当，但价格昂贵，仅限于有痛风发作的高尿酸血症患者使用。该药对于合并轻中度肾功能不全的痛风患者不需要调整剂量，但是重度肾功能不全患者还是要慎用。值得注意的是，该药存在一定的心血管疾病风险，比如加拿大卫生部网站就有提示增加心衰的风险，要加强监测(12)。该药的国内外说明书也提示，使用本品的患者比给药别嘌醇患者更易发生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）相关原因尚未明确。应对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测。尽管尚未见到国内的报道，也应给予关注。
应当指出，痛风的规范治疗还包括均衡饮食，减少高嘌呤食物摄入、多饮水、多食用富含钾和维生素C的食品以及减肥、限酒和规律运动等多项生活方式调整措施。只有使血尿酸进行长期达标控制，才能有效预防痛风发作，降低高尿酸血症的危害。
参考文献：
1. Rui Liu, Cheng Han, Di Wu，et al.Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International ,Volume 2015, Article ID 762820.
2. 2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志，2016年11月第55卷第11期：892-899.
3. Choi HK1, Mount DB, Reginato AM.Ann Intern Med. 2005 Oct 4;143(7):499-516.
4. DINESH KHANNA,JOHN D. FITZGERALD,PUJA P. KHANN,et al.Arthritis Care & Research,Vol. 64, No. 10, October 2012, pp 1431–1446.
5. P Richette,M Doherty,E Pascual,et al.Ann Rheum Dis 2016;0:1–14.
6. Naomi Schlesinger.THE AMERICAN JOURNAL OF MANAGED CARE,VOL. 11, NO. 15, SUP.S443-450.
7. Francisca Sivera,Mariano Andrés,Loreto Carmona,et al.Ann Rheum Dis 2013;0:1–8.
8. Ming-Han H. Lee, Garry G. GrahamMing-Han H. Lee, Garry G. Graham,et al.Drug Safety 2008; 31 (8): 643-665.
9. T. L.TH.A. JANSEN,E.N. VAN ROON,J.R.B.J. BROUWERS.《Clinical & Experimental Rheumatology》 , 2004,22(5) :651.
10. 国家食品药品监管总局办公厅关于修订别嘌醇片说明书的通知,食药监办药化管〔2013〕86号. 11. Chung-Jen Chen,Ming-Chia Hsiehd,Wei-Ting Liao,et al.European Journal of Cancer Prevention 2016, 25:216–223.
12. Summary Safety Review-ULORIC(febuxostat)-Assessing the Potential Risk of Heart Failure.Health Canada,April 01, 2016.