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儿童热性惊厥海马MRI的研究进展

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作者:韦勇,肖恩华,中南大学湘雅二医院放射科

 

海马是人类记忆功能编码和提取过程中起到主要作用的组织器官,是产生记忆过去、畅想未来、情景记忆和语义记忆,实施神经活动的主要器官。它通过白质纤维束的通路与各功能灰质核团联系来产生多种类型记忆、情感、运动控制神经内分泌活动。热性惊厥在幼儿中常见,持续至少30min的热性惊厥持续状态(febrile status epilepticus,FSE)与今后发生海马硬化,尤其是颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)的风险显著增加有关。热性惊厥患儿的海马组织结构和静脉血管变化特点有待于进一步研究分析。近年来随着磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),特别是一些高级MRI技术包括磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)、弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)和磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)的迅猛发展,对儿童热性惊厥海马损伤的诊断提供了帮助。该文就MRS、DTI和SWI主要测量指数在儿童热性惊厥海马的研究进展进行综述。

 

一、基础研究

 

近年来,国内对儿童热性惊厥研究更多的是关注它的病因分析、相关因素分析、复发因素调查、遗传学研究、临床分析、临床治疗、防护及与癫痫的鉴别诊断上,而对于儿童热性惊厥所引发的海马损伤、海马硬化及癫痫的整体性研究关注甚少。国内研究团队用影像学MRI关注儿童热性惊厥海马损伤的文章不多,更多的是运用MRI去关注癫痫、抑郁症、脑梗死及阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)等所引发的海马损伤情况及正常的海马结构。而外国著名的研究团队FEBSTAT(Febrile Status)则注重儿童热性惊厥病因、它所引发的海马损伤情况、海马硬化以及癫痫等后果性的研究。

 

他们更注重儿童热性惊厥引发海马损伤整体性的研究以及它们之间的逻辑关系。他们运用MRI及脑电图关注海马损伤情况的文章也不多。而在MRI上则更多的是运用海马的容积及海马的T2弛豫时间观察海马的损伤情况。在儿童热性惊厥引发海马损伤的研究上,国内外学者通过海马的病理、血液及脑脊液生化、脑电图均发现了海马损伤的一些证据。早在1985年,有国外学者研究发现,出生后15d大鼠进行诱导热性惊厥后第90天,尼氏染色显示CA2和CA3区锥体细胞结构发生变化:细胞的外空间增大,有些细胞嗜碱性染色密度增高,细胞核皱缩及核仁致密化,胞体出现空泡。也有学者通过用热蒸汽模型诱导出生后10d大鼠的热性惊厥,发现惊厥24h后海马CA1、CA3区锥体细胞的嗜银深染,持续至少2周;超微结构显示海马CA1区锥体细胞皱缩,电子密度增高,树突呈棘状皱缩,但突触完整。

 

国内学者通过血清成分分析发现,单纯热性惊厥发作后血清神经元特异性烯醇化酶(serum neuron-specific enolase,NSE)的水平正常,但不能完全排除脑神经元损伤,而复杂性热性惊厥(complex febrile convulsion,CFC)发作后有明显脑神经元损伤证据,长时程发作较反复短时间发作神经元损伤更加严重。国外学者通过脑电图研究发现,有45.2%的患儿FSE之后存在异常,最常见的异常是局灶性减慢或减弱。且有6.5%的患儿观察到癫痫样异常。

 

二、常规MRI

 

通过动物模型系列的早期研究发现,热性惊厥干预后的动物模型中尽管部分模型海马有T2信号短暂性改变,但最终的病理提示没有神经细胞的毁损死亡,说明该信号改变仅是单纯细胞水肿等可逆性变化所致。Huang等研究发现,根据惊厥持续时间的不同,其海马受累的范围及程度也会不同,当惊厥持续时间达到某个阈值时,这种细胞内部结构很难完全恢复,而形成持续性的病理改变,而这种病理变化可能会造成惊厥后的数月内自发的、进行性的细胞死亡,最终形成海马硬化。国内学者曹庆隽等通过对30名正常对照者和30例热性惊厥例持续性惊厥,15例单纯性惊厥(simple febrile convulsion,SFC)患儿热性惊厥发作48h行3.0T头颅MRI检查发现,病例组左右侧海马平均体积均较对照组增大,病例组间SFC和持续性惊厥患儿发作后急性期海马结构改变差异不明显。

 

国内学者李锦兰等通过对40例儿童热性惊厥患儿惊厥发作后72h内行头颅MRI检查,进行海马体积测量,并与正常儿童海马体积进行比较,发现热性惊厥组的左右侧海马平均体积均较对照组增大,认为热性惊厥发作后急性期海马体积是增大的。国外的FEBSTAT团队近年来系列研究表明:在FSE发作后72h内,MRI初步结果显示有11.5%的患儿一侧的海马有发生急性损伤的证据,而SFC对照组无此表现,并发现有数量较少但不可忽略的患儿发生了颞叶内侧硬化(mesial temporal sclerosis,MTS)。研究还发现有17例(8.5%)患儿海马出现了明确的异常T2信号,另有5例(2.5%)有可疑发现。并且相当多的患儿(10.5%)还存在海马发育异常,但对照组中也有少数患儿(2.1%)有此表现。Chan等最近研究也表明,带有海马旋转不良等发育不良且出现FSE的患者,较SFC患者更易出现海马体积及T2信号的变化,且右/左的容积比更高。以上MRI研究证明,儿童热性惊厥急性期可引发海马损伤,出现海马体积及T2信号变化,与海马发育不良有关,并与预后海马硬化关系密切,但发热持续时间的阈值、海马损伤是单侧还是双侧及海马损伤与发育不良间的具体关系仍需进一步研究证明。

 

三、MRS

 

MRS是利用磁共振显像和化学位移作用,检测活体组织能量代谢、生化改变及化合物定量分析的一种无创性影像技术。国外有学者很早有研究认为,CFC可发引发海马的硬化及T2弛豫时间的变化,各研究间海马的1H-MRS无差异。国内学者邵晓丽等通过对25例热性惊厥患儿和6例神经系统正常儿童进行常规头颅MRI和颞叶海马区的1HMRS检查发现,热性惊厥组及对照组的头颅MRI检查结果均未见明显异常。CFC组明显低于SFC组及对照组(P<0.01),但后二者之间无明显差异(P>0.05)。Lac/Cr比值SFC组和CFC组高于对照组(P<0.05),且CFC组高于SFC组(P<0.01)。

 

研究结果表明,1H-MRS作为一项无创性检查,能更敏感地发现热性惊厥患儿早期性脑损伤,为热性惊厥尤其是CFC患儿的治疗、评估预后提供客观依据。国内学者倪宏等通过对热水浴诱导21日龄大鼠的热性惊厥模型,应用1H-MRS检测急性热应激(acute heat stress,HS)和热性惊厥后脑内N-乙酰天门冬氨酸(Nacetylaspartate,NAA)、复合胆碱(choline,Cho)、肌酸(creatine,Cr)和乳酸(lactate,Lac)含量变化,通过原位杂交检测海马的锌离子转运体3(ZnT3)mRNA表达等发现,对照组、HS组与热性惊厥组各组间差异均无统计学意义(P>0.05);Lac/Cr仅见于热性惊厥组。热性惊厥组海马齿状回检测到ZnT3mRNA表达。因此认为,Lac波峰是惊厥性神经元损伤的特征性1H-MRS变化;ZnT3与海马苔藓纤维再生性发芽密切相关;单次短暂热性惊厥(transient febril econvulsions,TFC)发作也能使脑神经元早期发生不同于HS的显著神经活性物质表达和物质代谢的变化,对脑神经元造成一定损伤。1H-MRS可较早观测到儿童热性惊厥海马的损伤,但儿童热性惊厥海马内不同的解剖部位以及各组间海马的代谢产物是如何演变的仍需进一步研究。

 

四、DTI

 

DTI技术是弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)技术的延伸。DWI可以将组织内水分子弥散差异以图像的形式进行表达,同时可以定量研究不同组织水分子弥散差异,在DWI图像基础上通过增加弥散敏感梯度脉冲产生DTI。DTI可三维空间内定量评价水分子弥散能力和特点。DTI评估参数有平均弥散率(mean diffusion,MD),部分各向异性指数(fractional anisotropy,FA),相对各向异性指数(relative anisotropy,RA)和容积比(volume ratio,VR)。MD值越大说明水分子弥散能力越强。FA指弥散各向异性部分与弥散张量总值比,宏观反映白质纤维束完整性。白质FA和表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)的大小可以间接反映髓鞘化程度或纤维束完整性。国外文献报道,AD的全脑和海马体积是缩小的,且海马的MD值可出现异常,以升高改变为主。Selnes等研究证实了脑白质纤维DTI指数FA和MD可预测AD认知能力下降和颞叶萎缩改变。

 

Wang等研究显示,左侧海马MD在AD组与轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)组之间和AD组与正常(NC)组之间存在显著差异,右侧海马MD在AD组和NC组存在显著差异;在NC组、MCI组、AD组中,海马体积和其扩散峰度值为降低趋势,MD值为升高趋势。但是以海马哪个部位为主,左右侧海马是否有差异,MD升高改变是否有部位延续性等需要进一步研究。DTI的FA值可用于评价和研究白质联合纤维传导束完整性和海马组织微观特性。同时有研究表明,AD和路易体痴呆患者穹窿、胼胝体和终纹FA值均降低。Remy等利用DTI测量前驱期AD患者双侧钩束、海马旁回、胼胝体及穹窿FA值并与对照组对比发现有统计学差异,而钩束FA值降低和MD值升高与海马体积降低在半球内呈显著相关性,进一步提出前驱期AD双侧额叶海马结构白质纤维连接进行性损害与双侧海马体积降低伴行的观点,即AD早期边缘系统白质纤维束微观改变破坏可能源于海马结构神经元减少。

 

Jansen等通过观察热诱导的9日龄大鼠热性惊厥模型,发现实验性的热性惊厥可促使边缘系统过度兴奋,并增加最终TLE的风险。MRI可较早显示伴随而来的脑组织微观和代谢的变化。通过热诱导9日龄的大鼠热性惊厥模型,24h和8周后行多模态MRI检查,与同龄匹配的大鼠为对照组,扫描内容包括海马体积测量和质子光谱成像及脑T2弛豫时间和DTI检查,第9周进行组织学检查,结果显示,海马T2弛豫时间的上升似乎是暂时的,在杏仁核区DTI异常的持续时间可长达8周。海马体积并没有受到明显的影响。病理组织学显示海马的纤维密度增加及FA值的升高,杏仁核神经元表面积的减少。因此,多模态MRI是能够检测到瞬态的,并且是由长期热性惊厥引起的,能反映海马微观结构的变化。但是该研究对于热性惊厥后海马MD值没有提及,且对FA值的具体改变情况并没有做出说明。以上研究表明AD海马FA值以降低为主,而热性惊厥后期海马出现了硬化,但FA值以升高为主,意见并不统一,但是需要进一步研究证明。

 

五、SWI

 

SWI是以T2*序列为基础,利用静脉内脱氧血红蛋白引起磁场不均匀性导致T2*时间缩短和血管与周围组织相位差加大两种效应产生增强磁共振的影像对比技术。SWI采取3D梯度回波扫描、完全速度补偿、射频脉冲扰相等技术,具有三维、高分辨率、高信噪比等特点。SWI包括幅值图像和相位图像。相位图像描述质子弛豫过程中行经的角度,反映组织对比特别是磁化率差异较大组织。用含有磁敏感对比信息的相位图像来加权幅值图像可提高幅值图像各组织之间的对比度,再对得到的加权图像进行最大密度投影可得到连续的血管图像。国外文献报道,AD患者的海马T2值显著降低,这归结于海马铁沉积增加。

 

Wang等利用SWI对AD、MCI和正常对照组的双侧海马、尾状核头及丘脑等18个脑部区域铁沉积进行对比分析发现,海马、尾状核头及丘脑三者存在显著性差异,并且双侧海马、尾状核头和丘脑铁含量均与认知能力评估量表得分(简易智力检查量表)呈显著相关性。Wang等研究报道了相同年龄阶段的AD患者和正常自愿者苍白球、壳和尾状核头铁含量变化特点。SWI可清晰显示脑内髓质静脉网。常规MRI扫描较难诊断静脉畸形、毛细血管扩张症、海绵状血管瘤等,SWI通过较小的体素可降低部分容积效应并结合图像相位信息来清晰显示常规MRI无法显示的细小静脉血管。国外有研究证明,抑郁症患者与正常志愿者的海马和其脑室周围静脉对比分析得出两组之间存在静脉数目、分支及走行的差异。

 

笔者通过查阅中文及英文的文献均未见利用SWI来显示热性惊厥患者海马血管形态、数目结构的研究,因此儿童热性惊厥海马结构血管形态数目的显示与海马结构本身形态之间的关系有待于进一步研究。

 

综上所述,DTI可定量评价水分子弥散能力和定量分析脑白质纤维束,而SWI可以定量分析组织内的铁含量并在显示组织静脉血管网方面具有特点,两者均在显示组织微观结构具有突出的优势。儿童热性惊厥海马弥散能力特点、白质纤维束变化与相应部位铁含量变化间以及与海马区域血管分布和数量是否有联系仍有待于进一步研究。

 

来源:中华脑科疾病与康复杂志(电子版)2016年4月第6卷第2期

 

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