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β淀粉样蛋白竟还可以抗感染

美国哈佛医学院麻省总医院的Deepak Kumar Vijaya Kumar等人在阿尔茨海默病基础研究中发现了β淀粉样蛋白(amyloid-β peptide,Aβ)的双重角色:一方面可能在固有免疫中发挥了保护性作用,保护机体免受微生物感染,另一方面感染或无菌性炎症刺激又可能促进了组织的淀粉样变性,给机体造成损害。


阿尔茨海默病的神经退行性变由Aβ纤维化后的可溶性低聚物介导。一直以来,Aβ都被当成无用的分解产物,其生理功能鲜为人知。


抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)在进化上属于古老的蛋白质家族,和Aβ的许多异常特性有相似之处,包括低聚化和纤维化。不同的是,AMPs在固有免疫中发挥着保护性作用,是抵御病原体入侵的第一道防线,可以靶向细菌、分枝杆菌、包膜病毒、真菌、原虫和癌变的宿主细胞。AMP的调节异常能导致宿主细胞毒性、慢性炎症和退行性变。正如阿尔茨海默病中的Aβ一样,AMPs也在心房淀粉样变等疾病中作为淀粉样蛋白沉积下来。


体外研究显示,合成的Aβ对八种常见的与临床有关的病原体具有抗菌活性,而且阿尔茨海默病患者的全脑匀浆之所以能抵抗白色念珠菌感染,正是Aβ介导的结果。此外,合成的Aβ还能保护培养的细胞免受甲型流感病毒和单纯疱疹病毒感染。


为了在活体内证实Aβ的抗感染保护功能,研究者建立了阿尔茨海默病转基因小鼠模型,发现Aβ表达可以抑制感染。秀丽隐杆线虫和哺乳动物细胞系中的观察结果类似。缺乏淀粉样前体蛋白的小鼠表达的Aβ减少,抵御细菌感染的能力下降,生存率受到影响。最不可思议的是,一度有害的低聚化和纤维化似乎介导了Aβ的抗感染功能,转基因阿尔茨海默病模型小鼠和秀丽隐杆线虫的大脑微生物感染会诱导并加速Aβ的沉积。


 

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