当前位置:首页 > 医学进展 > 感染 > 正文

中性粒细胞减少患者的严重感染

前言


中性粒细胞减少定义为绝对中性粒细胞计数低于1.5X109/L。伴有严重感染的中性粒细胞减少患者,由于出现和发病率及死亡率显著相关的严重脓毒症,脓毒症休克和多器官功能衰竭,越来越多由ICU收治。大约一半中性粒细胞减少性发热因为严重脓毒症和脓毒症休克而病情复杂需要收入ICU,其死亡率分别为35和50%。该综述讨论了现行方法,新兴趋势和争议,包括抗菌药物的预防和经验使用,及新型细胞和免疫治疗的新兴角色。

 

中性粒细胞减少对预后有多重要?


最近的一个1981名ICU患者的多中心队列研究显示中性粒细胞减少患者发生严重脓毒症或脓毒症休克的风险比为1.7。研究表明,中性粒细胞减少症本身似乎与血液恶性肿瘤或造血细胞移植(HCT)后的重症患者存活率较低相关性并不一致。这些患者中,中性粒细胞减少与气管插管机械通气,骨髓抑制,器官衰竭和急性肾损伤相比似乎是一个不太重要的关于生存的预测指标。


国际准则关于特殊的中性白细胞减少性发热患者人群已经采取风险分层,主要为癌症或HCT后患者;这与重症监护管理的进展一致,早期识别并治疗中性粒细胞减少性脓毒症有助于改善患有严重感染的中性粒细胞减少患者的预后。

 

可疑的细菌性脓毒症的治疗


严重的细菌感染仍然是收入ICU的中性粒细胞减少患者发生严重脓毒症和脓毒症休克的主要原因。脓毒症源控制经常富有挑战性,因为发热可能是唯一的初始症状,由于调节细胞缺乏常常无炎症特征表现,多重微生物感染频繁,但仅三分之一的患者可培养出微生物。革兰氏阳性菌在威胁生命的发病率中占主导。多重耐药菌的发生率也在增加:假单胞菌属,大肠杆菌属,窄食单胞菌,不动杆菌属,耐万古霉素性肠球菌(VRE),耐利奈唑胺的肠球菌,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,耐甲硝唑梭菌,产超广谱β-内酰胺酶类,耐碳青霉烯类肠杆菌科,新德里金属-β-内酰胺酶-1类;这可能是因为原位植入装置出现定植和感染,常规使用氟喹诺酮类和经验性广谱抗菌药物进行预防。多重耐药(MDR)的革兰氏阴性菌感染与血液恶性肿瘤死亡率增加相关[比值比3.8; 95%的可信区间(CI)1.2-11.8]。但是,有趣的是,至少在最近的一个单中心的德国队列研究中发现HCT受体有一些MDR分离株的定植不一定会影响生存。


经验性抗生素治疗


国际指南推荐中性粒细胞减少性发热可经验性使用抗假单胞菌β-内酰胺(例如哌拉西林他唑巴坦),或碳青霉烯类(例如美罗培南;特别是可疑超广谱的β-内酰胺酶菌感染)。头孢吡肟也是一个合理的选择,虽然一些研究示该药与生存率较差相关。通常无需覆盖厌氧菌,除非疑有艰难梭菌或肛周感染。双重经验性抗菌药物策略经常被使用,尽管没有有力的证据支持。推荐脓毒症休克或可疑耐药的患者可加用氨基糖苷类,在疑似导管相关感染,皮肤或软组织感染,和/或肺炎的患者中加用糖肽类。多粘菌素或替加环素可能对疑似耐碳青霉烯类肠杆菌科和新德里金属-β-内酰胺酶-1感染有作用。利奈唑胺,达托霉素或替加环素对可疑VRE可能有用,虽然利奈唑胺的常规使用似乎并没有改善生存率。考虑到患病人群和当地微生物流行病学,在制定经验性抗菌方案时提倡多学科的方法。当考虑患者脓毒性休克且没有明显的其他感染源时,需考虑拔除中心静脉导管(CVC),但常规拔除是不必要的。同样,并不支持长期CVC留置的常规抗菌预防。用肝素和抗生素行CVC封管可能是有益的,特别是在高风险人群。


HCT后感染的风险和类型是时间依赖性,受到具体因素的调控,包括强度和组成方案(粘膜炎和器官毒性),供体来源[细胞类型,人白细胞抗原匹配程度,性别不匹配和巨细胞病毒(CMV)不匹配],疾病类型(中性粒细胞减少的时间)和状态。系统评价和1412例患者的meta分析报告表明甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑进行预防可减少支原体相关感染达85%[RR 0.15; 95%CI0.04-0.62]和死亡(RR为0.17; 95%CI 0.03-0.94)。但是,与安慰剂或氟喹诺酮相比,这并没有改善总生存率。甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑对可疑的弓形虫属,诺卡氏菌属,肺孢子菌和嗜麦芽窄食假单胞菌感染也有效,特别是HCT后患者。

 

可疑侵袭性真菌感染治疗


中性粒细胞减少的侵袭性真菌感染(IFI)患者的风险显示在2-40%。念珠菌属和曲霉菌属在欧洲和美国占约95%的真菌分离株。抗菌治疗的危重病人经常表现出非特异性症状或持续发热。IFI的风险取决于几个因素:中性粒细胞减少的水平和持续时间,潜在疾病和状况,年龄,合并症,抗真菌预防,糖皮质激素,存在CVC置管,低丙种球蛋白血症,肠外营养,血液透析,多种广谱抗生素,大手术,及使用免疫调节剂。程序性细胞死亡-1T细胞检查点抑制剂伊匹单抗考虑与曲霉菌属感染相关。此外,有新的数据表明患者有临床上重要的IFI易感性遗传风险。接受来自于有长穿透素3 h2/h2单倍型(调整后的OR 2.78; P = 0.03)或toll样受体4单体型S4(调整后的HR 6.16; 95%CI 1.97-19.26; P = 0.002)的HCT受体具有侵袭性肺曲霉病(IPA)的特殊风险,部分是由于中性粒细胞功能受损。


 霉菌和耐氟康唑的假丝酵母属感染有增加的趋势,与常规氟康唑防治相关。在大多数HCT中心,曲霉菌属发生率是念珠菌属的两倍。目前的指南推荐只有高风险患者接受抗霉菌的防治。在中性粒细胞减少和HCT患者的随机试验中,口服泊沙康唑预防比其他三唑类更有效,虽然更多的胃肠道副作用被报道。第一阶段的研究表明静脉注射泊沙康唑具有很好的耐受性。艾沙康唑是一种新许可的正在进行预防和治疗调查研究的三唑类抗真菌药。抗真菌预防通常当严重中性粒细胞减少症已经缓解时和HCT后3个月可以停止,除非现行免疫抑制治疗或现患移植物抗宿主病(GvHD)。


经验性抗真菌治疗


尽管予以抗真菌预防,20例HCT后患者中有一例会发展为IFI。Cochrane系统和荟萃分析报道,两性霉素B脂质体对中性粒细胞减少性发热的真菌感染的经验性治疗优于伏立康唑。伏立康唑对于IPA是优选的(特别是怀疑土曲霉时),棘白菌素(卡泊芬净,米卡芬净,或阿尼芬净)用于念珠菌血症。两性霉素B脂质体也被建议用于毛霉菌,组织胞浆菌属和镰孢菌。联合治疗对于严重或难治性感染仍然是有争议的且价格昂贵,但在随机试验中显示可以提高生存率,对于不能对药物治疗产生反应的局部病灶,手术切除的作用非常有限。体外研究已报道对三唑类耐药的烟曲霉,但大多数患者没有转变为临床耐药。艾沙康唑是一种新认证的三唑类药物,用于IPA治疗并不次于伏立康唑,也可用于毛霉菌病治疗。尽管治疗上有进步,患IPA或念珠菌病的中性粒细胞减少患者的死亡率仍然很高,非移植患者中占30〜60%,HCT受体达到90%。


侵袭性真菌感染的诊断挑战


微生物诊断优选直接显微镜,组织学或培养,但是困难在于鉴别感染和定植。曲霉菌属抗体在免疫抑制的背景下为假阴性。通过PCR检测核酸已使用十多年,但尚未渗透到常规临床实践中。曲霉菌抗原检测在一些ICU中对于高风险患者常规使用,特别是在连续测试的情况下。半乳甘露聚糖是细胞壁多糖,含有曲霉属以及其他真菌如青霉菌属,组织胞浆菌属和丝状子囊菌(例如镰孢菌)的半乳糖呋喃糖残留物。由于交叉抗原反应可能会出现假阳性结果,例如严重粘膜炎,胃肠道GvHD和某些抗生素制剂(阿莫西林-克拉维酸,哌拉西林-他唑巴坦,碳青霉烯类,头孢曲松或头孢吡肟)。然而, 0.5ng/ml作为临界值对中性粒细胞减少患者进行抢先管理和诊断是有用的,支气管肺泡灌洗取样比血液检测更有用。


β-D-葡聚糖测定检测1,3-β-D-葡聚糖,这是许多真菌的细胞壁组分,但是β-D-葡聚糖测定对曲霉菌并不是特异的。该试验对曲霉属菌、假丝酵母属和肺孢子菌阳性,但毛霉菌或隐球菌属阴性。β- D-葡聚糖具有高的阴性预测值来排除IPA。

 

病毒活化的作用


病毒感染可能是重新激活的结果或新发感染,但经常与细菌和/或真菌感染共同出现。淋巴细胞功能受损可能会导致严重的感染,其经常继发于药物或HCT,且可能需要几个月才能恢复。抗胸腺细胞球蛋白或抗CD52(阿仑单抗)抗体治疗可能持续数月可导致严重的病毒感染。因此,某些血液病组患者提倡进行预防。


在重症甚至那些不认为是免疫抑制的患者中,病毒活化与不良预后关系正在变得越来越清晰。ICU患者CMV重新激活与较差的生存率相关且是伴有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)


患者不良结局的预测指标。EB病毒重新激活与生存率减少和更多的资源使用相关。在CMV激活的基础上,人类疱疹病毒6的活化与预后相关。关于124名免疫正常的ICU患者的单中心试验报告抗病毒药物治疗使CMV再激活减少10倍(从30%到3%),如果抗病毒药物的副作用(特别是肾脏和骨髓毒性)可以被解决,那么这可能会成为一个有改善临床结局前景的方案。

 

免疫治疗


粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的免疫治疗


 在中性粒细胞减少的情况下,预防性或治疗性粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子可能刺激内源粒细胞恢复加速。系统评价和meta分析没有报告关于生存率,菌血症或IFI的益处。但据报道,有利于减少住院时间(RR 0.65; 95%CI 0.44-0.95)和促进中性粒细胞恢复。尽管中性粒细胞减少的持续时间更短,发热恢复更快和抗生素使用持续时间更短,但是因为不良反应而趋向于停用G-CSF,因此是否能够临床获益仍有争议的。和安慰剂组相比,淋巴瘤和实体肿瘤患者使用G-CSF或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子降低严重中性粒细胞减少症(RR 0.67; 95%CI 0.60-0.73),中性粒细胞减少性发热(RR 0.74; 95%CI 0.62-0.89)和感染(RR 0.74; 95%CI 0.64-0.85)的发生率。更大的化疗剂量可以与G-CSF一起使用,这与改善生存率相关。因此,指南推荐如果中性粒细胞减少性发热风险> 20%,依据危险分层可预防性使用G-CSF。但是,这些推荐可能不会直接转化成较新的聚乙二醇化或生物仿制品。


多价的静脉注射性免疫球蛋白治疗


研究表明,HCT前使用多价静脉注射免疫球蛋白(IVIg)似乎有利于防治移植后间质性肺炎(RR 0.64; 95%CI 0.45-0.89),但是这被静脉闭塞疾病的增加所平衡(RR 2.73; 95%CI 1.11-6.71)。伴有低丙种球蛋白血症的淋巴瘤或骨髓瘤患者用多价IVIg治疗,以增加不良事件为代价而减少感染。研究报道,多价IVIg治疗可能对伴有脓毒症的非中性粒细胞减少性ICU患者有益。


细胞免疫治疗


可以通过血浆分离置换(“粒细胞”)或全血从健康供者获得供体粒细胞。除了提供功能性中性粒细胞,也含有其他细胞类型包括淋巴细胞和单核细胞。随机数据支持中性粒细胞减少的HCT后患者予以预防性粒细胞输注使感染和败血症的发生率减低。对于中心粒细胞减少相关性感染,细胞剂量对于确定粒细胞输注效果可能很重要。一项近期的系统评价和meta分析显示对于急性白血病患者的中性粒细胞减少性发热,细胞数> 1×1010(70kg成人为1.43〜108 / kg)的与死亡率降低相关(RR 0.36; 95% CI 0.14-0.96)。更高的细胞剂量可以通过同时使用G-CSF和/或皮质类固醇治疗供者获得。但是,德国-奥地利多中心随机试验未能显示任何益处,在这一研究中脓毒性休克或ARDS患者未纳入。这些细胞成分产品具有与血液成分相关的常见风险,包括可能的感染传播,输血反应和人类白细胞抗原同种异体免疫。此外,他们不是去白细胞制品,所以必须进行照射防止输血相关的GvHD。


静脉间充质基质细胞已用于血液病患者GvHD十多年了。不过,他们在最近一期和二期试验中重新被提出用于可能的ARDS治疗。已有气管内给予的报道。这些细胞是骨髓,脂肪和脐带血来源的异种制备,形成直接的类比性问题。此外,临床前研究表明这些也可用于脓毒性休克,在没有抗菌药物时,可能具有直接杀菌作用。

 

急性呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征


最近的指南和队列研究表明伴急性呼吸衰竭的血液恶性肿瘤的患者在一般病房中不应该常规接受无创通气(NIV),这似乎与延迟插管,ARDS和差的预后相关。最近多中心随机试验报道,经鼻高流量对于I型呼吸衰竭可能优于NIV,包括310名免疫抑制患者中的10例。近年来,我们的策略已经从NIV转移到经鼻高流量。


HCT可能并发间质性肺炎综合征。间质性肺炎综合征是进入ICU进行气管插管通气的常见原因,且预后差。最近的一个队列研究报道,至少一半患者并不是真实的间质性病变,而是未确诊的感染,当应用更灵敏的PCR的分子检测技术时被确诊。事实上,进展为ARDS的90%的癌症患者有潜在的感染,三分之一归因于真菌感染。因此,即使缺乏病原微生物,仍推荐经验性广谱抗菌治疗。


12名患有癌症或HCT后的儿童使用高频振荡通气治疗取得了令人鼓舞的成果,不包括最近的随机试验和荟萃分析。来自于奥地利的15名患者的队列研究报告了ARDS和血液恶性肿瘤患者体外膜肺的使用。改善这一亚组患者的结局,仍需要呼吸支持的新方法。

 

结论


中性粒细胞减少患者的严重感染经常为多种微生物,且为非特异性症状和体征。病原体耐药仍然是一个持续的挑战。IFI的诊断和治疗的改进可能有助于降低IFI患者相关死亡率。ICU中的预防性抗病毒、监测病毒的活化,可能会在未来有助于减少死亡。多目标免疫治疗,包括细胞疗法,是一个令人兴奋的进步。然而,对于需要有创通气,中性粒细胞减少伴呼吸衰竭的患者而言,不良结局仍然是重大的临床挑战。


 

阅读次数:  

发表评论