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刘又宁教授:我国下呼吸道感染研究结果与国外相关指南的差异丨CTS2017

由中华医学会、中华医学会呼吸病学分会主办的中华医学会呼吸病学年会-2017(第十八次全国呼吸病学学术会议)(CTS)于2017年9月21-24日在福建省福州市海峡国际会展中心召开。会议期间,解放军总医院、中华结核呼吸杂志主编刘又宁教授就《我国下呼吸道感染研究结果与国外相关指南的差异》进行了精彩讲座。



国外指南对我国参考价值有限

感染性疾病随国家地区不同,病原微生物分布于耐药性会有很大的差别,所有地域广阔、人口众多的国家必须有自己独立的指南,不能照搬任何国外指南。

Grade分级不能机械应用,国内“C”级证据要胜过国外“A”级。

“权威”指南的某些观点也会动态变化,不断更新,甚至也有些观点在提出的当初就考虑不周或原本就是错误的,不具有普遍应用价值。

十余年来我们已完成的主要临床研究

CAP前瞻性多中心调查,HAP前瞻性多中心调查,10年未跨度的肺真菌病多中心回顾性调查,肺炎链球菌、肺炎支原体耐药特点等多中心研究,肺隐球菌病前瞻性多中心调查已完成。

肺炎链球菌耐药问题

我国CAP病原学组成与美欧并无太大差别,但主要致病细菌:肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率与耐药程度都远高于美国。

ATS 2001年指南推荐门诊接受治疗的CAP患者首选大环内酯类。

ATS/IDSA 2007年颁布的CAP指南虽然仍然推荐大环内酯类药物为既往健康患者的首选药物,但特别强调指出,在大环内酯类药物耐药水平较高的地区,应选择其他抗菌药物。

肺炎支原体

我国肺炎支原体对大环内酯类耐药为世界之最。支原体对大环内酯类耐药迫使更换治疗药物,肺炎支原体肺炎的经验治疗,成人应首选喹诺酮,8岁以上儿童可选用四环素类药物。

CA-MRSA


1982年首次在美国发现,乔治亚洲曾报告发病率最高占CAP10%之多。2003~2004年我国流调结果显示,金黄色葡萄球菌所致CAP只占3.8%,未发现有MRSA;2009~2010年从CAP患者分离到421株金葡菌中也无MRSA。我国皮肤软组织感染CA-MRSA只占3%,CAP中可能低于1%,所以除个别酷似CA-MRSA肺炎患者外,我国指南不建议经验性应用抗MRSA药物。MRSA所致CAP高发可能仅是美国特有现象。

肠杆菌科细菌

我国肠杆菌科细菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌)对喹诺酮耐药率在20~50%,同时也有近50%产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。与国外不同,部分病例单用呼吸喹诺酮或第三代头孢,甚至二者联用都可能导致治疗失败。

HAP研究结果与欧美国家的区别

我国HAP主要致病菌排序与欧美不同

在我国教学医院引起HAP的前4位细菌排序为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌(MRSA为主)及肺炎克雷伯菌,其中耐药最严重的当属不动杆菌,对碳青霉烯的耐药率达60%以上,且MIC值较高,很难选用碳青霉烯单独或联合治疗。

将HAP分为早发与晚发并没有必要

1995年ATS首次将HAP按发病时间分为早发(≤5天)或晚发(>5天),认为早发者以肺炎链球菌等敏感菌为主,晚发者则铜绿假单胞菌、MRSA等更常见,并据此建议经验性选用不同的药物。

我国早、晚发HAP致病菌基本无差别,只有晚发VAP铜绿假单胞菌更多见。90天内是否静脉应用过抗感染药才是最重要耐药危险因素。HAP病死率与早发、晚发并无关联,而与是否为VAP及疾病严重程度有关。

2016年版ATS/IDSA指南已作出修改,基本上已经否定了早发、晚发这一概念。明确将90天内是否接受过静脉应用抗感染治疗,定为最重要导致细菌耐药的危险因素。只在VAP中提到晚发作为第4项可能导致MDR因素。

HCPA概念没有任何临床意义应不再应用

2005年ATS/IDSA提出HCAP概念,原定义包括过去的90天内住院>2 d,居住于养老院,过去的30天内接受静脉抗菌药物、化疗或伤口护理,正在进行门诊血液透析。其目的可能是试图在广义CAP中筛选出细菌耐药危险因素,并区别性选择适当药物治疗。国内并没有随风开展HCAP研究,2016美国最新HAP指南已彻底否定了HCAP概念,而我国第二版呼吸病学并没有设HCAP这一章。

VAT这一概念是否有意义?

2002年,Nseir等最早提出了VAT这一概念,并报道VAT发病率为10.6%。意图可能在于今早发现VAP,并能及时甚至提前治疗。

但是,VAT是否画蛇添足?VAT缺少完整的病理描述,临床定义困难,很难成为独立疾患。VAP的影像学诊断有时会很困难,因患者常不能承受CT检查,床旁X线摄像又易漏诊。机械通气患者如有明确的下呼吸道感染表现,就应临床诊断为VAP,开始针对性治疗,这一点将在我国2017年版指南中指出。

如何应对日益严重的耐药不动杆菌感染?

2017年2月WHO首次发布12种致命耐药细菌清单。刘教授2014年在《中华结核和呼吸杂志》发表过《警惕多耐药鲍曼不动杆菌在我国医院内广泛流行酿成的灾难》。我国教学医院HAP病原菌中鲍曼不动杆菌排在首位,其对碳青霉烯类耐药率在70%以上。2016 ATS/IDSA指南反对用替加环素治疗不动杆菌属致HAP。增加剂量或联合其他抗感染药怎样?我们一篇meta分析结果显示,全部1119例替加环素与对照组(多粘菌素或亚胺培南+舒巴坦)间总病死率无差别,但在替加环素与粘菌素比较的亚组中,住院病死率替加环素高。与替加环素相同,多粘菌素也存在“潜在危害”,世界各国不动杆菌对多粘菌素耐药率为0~46%,异质性耐药率为19~100%。

替加环素小结

美国新指南反对“常规剂量”替加环素用来治疗不动杆菌HAP,根据并不充分,也没有提到与MIC及加大剂量的关系。与美国不同,我国不动杆菌对碳青霉素类高度耐药,多粘菌素刚上市应用尚不普遍,替加环素可能存在剂量不足与耐药发展快的问题,但多粘菌素也有类似问题,孰优孰劣尚未知。不同机制抗菌药物同时在临床应用有可能延缓耐药发生,根据不足时应排斥任一药物。


肺部真菌感染


肺真菌主要致病原排序,四大主要致病原:曲霉菌、念珠菌、隐球菌、肺孢子菌。十年来未发现病原排序出现明显变化。

呼吸科曲霉感染的特点:呼吸科所见的肺曲霉病以亚急性、慢性为多,具有典型影像学(晕征、新月征)改变者少,病程长,全因死亡率低,仅20%左右。大多数肺曲霉病患者并无严格意义上的免疫缺陷,原发吸入感染者并不罕见。37.8%的患者甚至无人恶化慢性基础疾病。

念珠菌肺炎是否真的罕见?念珠菌肺炎临床治疗相对容易,医生进行活检的主动性差,以病理为依据的诊断标准可能会人为低估发病率。有些病例可能表现为支气管炎肺炎,病程短、预后好,更难以确诊。IDSA引用的文献并不能证明念珠菌肺炎罕见。

小结

相对于代谢性疾病等,感染病因病原学地区间差异巨大,本土研究更加重要,不能照搬国外指南。
循证医学分级不可绝对化,按Grade分级国内有价值文献很难入选,所得结论往往是错误的,外国专家们也不完全迷信Grade分级。
我们十余年来做了不少踏实的工作,但尚有许多课题待研究,如二级及以下医院HAP致病原排序与教学医院有多大差别?是否基层医院CAP中的肺炎链球菌真的会对大环内酯类很敏感等?

 

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