钟南山院士：慢性阻塞性肺疾病的早期诊治丨CTS2017

由中华医学会、中华医学会呼吸病学分会主办的中华医学会呼吸病学年会-2017（第十八次全国呼吸病学学术会议）（CTS）于2017年9月21日在福建省福州市海峡国际会展中心召开。9月22日，广州呼吸疾病研究所、呼吸疾病国家重点实验室钟南山院士就《慢性阻塞性肺疾病的早期诊治》进行了精彩的报告。主要内容如下。

2017年《柳叶刀呼吸杂志》新发表的数据显示，2015年，在全球有约320万人死于慢阻肺，较1990年增加了11.6%。而2015年各国每100 000人次慢阻肺的伤残调整寿命年（DALY）分布数据显示，印度DALY最高，其次是中国与南非等国。

所以我们现在关注的是，如何提高慢阻肺的诊治水平，尤其是在中国。

首先，要关注慢阻肺早期病变

从全球来说，慢阻肺Ⅰ-Ⅱ期占比较高，中国慢阻肺Ⅰ-Ⅱ期占比为70.7%，美国Ⅰ-Ⅱ期占比为76%，而在我国对Ⅰ-Ⅱ期慢阻肺重视不足。

慢阻肺症状的出现和肺功能下降并不一致。一般在肺功能明显下降时（FEV1≤50%）才出现症状，所以在慢阻肺患者出现症状时，肺功能已经比较差了。NEJM在2004年发表的一篇文章显示，慢阻肺0-1级患者就已经出现气道管壁增厚。

从Lightab光学相干成像（OCT）系统中可以看到，在早期慢阻肺患者中，肺功能没有变化，但实际上外周小气道已经发生病变，这是慢阻肺的第一个特点。第二个特点是：越是在慢阻肺早期，肺功能下降就越快，所以，在慢阻肺早期进行干预可能会获益更大。

第二，慢阻肺的早期诊断

2017 GOLD对慢阻肺的定义是，任何存在呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰并伴有/或伴有危险因素暴露史的患者，都应考虑慢阻肺的诊断。确诊需要通过肺通气功能检测（吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜0.70）。但我们认为在整个描述过程中并没有体现病理结构，换句话说，GOLD对慢阻肺的定义是把症状和危险因素放在一起，但钟教授并不这样认为，我们最需考虑的就是危险因素，如吸烟、生物燃料和空气污染，再加上吸入支气管扩张剂后FEV1/FEV＜0.7就应该考虑是慢阻肺，不一定要有慢阻肺症状。

若患者出现慢阻肺症状才诊断为慢阻肺时，会不会太晚了？

既往的流调显示，在所有被诊断为慢阻肺的患者中，仅有35.1%的患者以往曾被确诊为慢阻肺，提示慢阻肺被严重诊断不足。即使病情相对较轻的Ⅱ期患者，也有64.7%至少有一种呼吸症状，提示慢阻肺治疗不足。

确认呼气峰流速（PEF）在慢阻肺初筛中具有重要意义，再加上患者的症状，两者联合使用对慢阻肺进行初筛，敏感性可达93.67%，特异性84.7%，阳性预测率93.67%。所以，在基层医院，峰流速仪检查联合问卷可以检测出大部分慢阻肺患者，早期进行干预治疗可以使患者获益更多。这是慢阻肺早期诊断一种方法，现在比较多的人采用运动肺功能来早期诊断慢阻肺。

第三，慢阻肺的早期干预


慢阻肺可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期，或称为轻度、中度、重度和极重度。那么，用什么方法判断早期干预有效？

2016年Singh等提出综合的终点指标：临床上有重要意义的恶化指标（CID）来评价慢阻肺药物的疗效。这个指标包括肺功能、健康状态（SGRQ）和急性发作频率。如果患者病情较轻，观察的指标是健康状态和肺功能，而急性发作不太容易发生。如果患者是中重度，需观察的指标就是急性发作频率、健康状况，肺功能也要观察，但中晚期肺功能的改善十分有限。

《噻托溴铵在慢阻肺早期阶段的作用》是上周发表于《新英格兰医学杂志》上的文章，由广州医科大学附属第一医院广州呼吸疾病研究所牵头、国内多家医院参与的一项研究。钟南山院士是文章的共同第一作者和通讯作者。

Tie-COPD是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，探索噻托溴铵在没有症状或仅有轻微症状的早期慢阻肺患者的有效性和安全性。研究于2011年10月启动，2015年9月结束，共入组841名GOLD 1级和GOLD 2级患者，许多患者是通过社区筛查入选的，因为早期慢阻肺患者很少到医院就医，大多数患者没有症状或症状轻微。

研究选择目前慢阻肺治疗的主流治疗药物长效支气管舒张剂----噻托溴铵作为研究药物，安慰剂作为对照组。研究的主要终点为治疗2年时两组患者支气管舒张剂前FEV1的变化差异，次要终点包括两组患者支气管舒张剂后FEV1的变化差异，支气管舒张剂前和支气管舒张剂后FEV1年下降速率，生活质量，急性加重等。

研究结果显示，治疗两年时，与安慰剂组相比，噻托溴铵显著改善支气管舒张剂前FEV1 157ml（P<0.001）；噻托溴铵组支气管舒张剂前FEV1年下降速率为38ml/年，安慰剂组为53ml/年 （差异： 15ml/年，P＝0.06）；噻托溴铵组用支气管舒张剂后FEV1年下降速率为29ml/年，安慰剂组为51ml/年（差异：22ml/年，P＝0.006）。

在预防急性加重方面，噻托溴铵组第一次出现急性加重的时间长于安慰剂组 （P<0.001）；同时与安慰剂组相比，噻托溴铵组降低了急性加重的发作频率 （危险系数：0.53，P<0.001）以及患者的住院风险 （P＝0.009）。
 
另外，噻托溴铵组患者的生活质量评分在研究期间显著优于安慰剂组。

Tie-COPD研究及随诊的意义

▲  首个噻托溴铵干预早期慢阻肺（GOLD 1~2级，症状无或轻）的前瞻性研究。
▲  噻托溴铵持续明显改善肺功能，延缓支扩剂后FEV1下降速率的趋势（包括CAT＜10分患者），也可改善生活质量，减少急性发作。
▲  药物干预早期慢阻肺患者能带来临床获益，为疾病的防治前移，减少患者和社会的负担提供更多的证据。
▲  随访初步显示，即使早期慢阻肺，也需持续综合治疗（类似高血压、糖尿病）。

没有症状的成人是否应筛查慢阻肺？

最近的GOLD指南推荐在有症状的患者中寻找慢阻肺病例，但并不推荐筛查无症状的人群。并且，美国预防医学服务特别行动委员会（USPSTF）不推荐在没有症状的成年人中进行慢阻肺的筛查

钟院士不赞成上述推荐，Tie-COPD研究推荐在有长期暴露在危险因素的人群中（即使无症状）进行筛查，进行早期干预对患者有很大获益。

对于GOLD 2017推荐的只根据慢阻肺症状和急性发作用药，钟院士也不赞成，因为不利于早期干预。

钟院士认为，我们中国的团队应该走出自己的路，像糖尿病、高血压一样，对慢阻肺做早期干预，早期治疗，使患者获益。