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我国变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识发布

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变应性支气管肺曲霉病(ABPA)是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病,表现为慢性支气管哮喘(简称哮喘)和反复出现的肺部阴影,可伴有支气管扩张。该病相对少见,临床上常被误诊或漏诊。


为进一步提高ABPA的诊断和治疗水平,推动相关领域的临床研究,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组相关专家制定了《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》。


以下主要为该专家共识中ABPA的主要内容。


流行病学


ABPA较常发生于哮喘患者,研究显示ABPA 在哮喘中所占比例为1.0%~3.5%。国内研究发现在连续就诊的哮喘患者中2.5%为ABPA。一项系统性综述结果显示,在就诊于呼吸专科或哮喘专科的哮喘患者中,ABPA的比例可达12.9%。除哮喘外,ABPA还可见于其他疾病。在欧美国家,肺囊性纤维化并发ABPA相对多见,病例汇总后所得患病率为8.9% 。此外,ABPA还可发生于其他肺部疾病患者,例如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病等。


临床表现


ABPA的临床表现多种多样,缺乏特异性,主要表现为咳嗽、咳痰、喘息,还可见低热、消痩、乏力、胸 痛等。咳棕褐色黏冻样痰栓为特征性表现。存在支气管扩张时,可有不同程度的咯血。少数患者可以 没有明显症状。急性加重时出现咳嗽、喘息、咯血、咳大量黄黏痰等。缓解期上述症状可消失或明显减轻。


体检时肺部可闻及湿啰音或哮鸣音。晚期患者可出现杵状指和发绀。由于黏液嵌塞可引起肺不张甚至肺萎缩,体格检查可发现呼吸音减弱或闻及管状呼吸音。肺部浸润累及肺外周时,可发生胸膜炎,吸气时可伴胸壁活动受限和胸膜摩擦音。


实验室检查


一、皮肤试验


皮肤试验是检测变应原简单、快速的方法,包括点刺试验和皮内试验。建议首选皮肤点刺试验,若结果阴性,可继续进行皮内试验,因为有的患者可能仅在皮内试验时出现变态反应。针对烟曲霉的阳性速发型皮肤反应是诊断ABPA的必备条件之一。


二、血清学检查


三、胸部影像学表现


ABPA常见的影像表现为肺部浸润影或实变影,其特点为一过性、反复性、游走性。肺浸润呈均质性斑片状、片状或点片状,部位不定,可累及单侧 或双侧,上、中、下肺均可,但以上肺多见。对于ABPA具有一定特征性的表现包括黏液嵌塞、支气管扩张、小叶中心性结节、树芽征等。气道黏液嵌塞在ABPA很常见,胸部高分辨CT (HRCT上表现为指套征或牙膏征。气道黏液栓通 常为低密度影,但约20%可表现为高密度影,即气道内黏液栓密度高于脊柱旁肌肉的HRCT值,被认为是ABPA特征性的影像表现之一。 外周细支气管黏液阻塞可致“树芽征”。中心性支气管扩张曾是ABPA的诊断标准之一,但诊断 ABPA的敏感度仅为37% ;而30%左右的ABPA只 有周围性支气管扩张。因此,目前认为支气管扩张只是ABPA的表现之一,而非诊断所必需。


部分患者在疾病后期可出现肺部空腔、曲霉球形成及上肺纤维化,提示并发慢性肺曲霉病。

四、血嗜酸粒细胞计数


患者常有外周血嗜酸粒细胞计数升高,但对ABPA于诊断ABPA的敏感性和特异性不高。


五、痰液检查


痰液(特别是痰栓)显微镜检查可发现曲霉菌丝,偶而可见到分生孢子,嗜酸粒细胞常见,有时可见夏科-莱登(Charcol-Leyden)结晶。


六、肺功能检查


对有反复呼吸道症状的患者,肺通气功能和支气管舒张(或激发)试验有助于诊断哮喘,评价肺功能受损状况。


七、病理学检查


ABPA的诊断一般不需要进行肺组织活检,但对于不典型的病例,肺活检有助于除外其他疾病例如肺结核、肺部肿瘤等。


ABPA的诊断

诊断ABPA通常根据相应的临床特征、影像表现和血清学检查结果,包括:(1)哮喘病史;(2)血清TIgE升高(通常>1000U/ml);(3)血清曲霉sIgE升高;(4)皮肤试验曲霉速发反应阳性;(5)血清曲霉sIgG升高和(或)沉淀素阳性;(6)胸片或肺部CT显示支气管扩张。其他有助于诊断的临床特征或辅助检查还包括咳私液栓,外周血.嗜酸粒细胞增多,胸片或肺CT显示片状游走性阴影、黏液嵌塞征,痰培养曲霉阳性。

在2013年国际人和动物真菌学会(ISHAM)专家组提出的ABPA诊断标准的基础上,结合我国的疾病分布特点和临床实际情况,形成新的诊断标准。


诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条(表1)。


1.相关疾病:(1)哮喘,特别是难治性哮喘或重症哮喘;(2)其他疾病:支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等。


2.必需条件:同时具备(1)血清烟曲霉sIgE水平升高(>0.35kUA/L)或烟曲霉皮试速发反应阳性;(2)血清TIgE水平升高(>1000U/ml),如果满足其他条件,<1000U/ml也可考虑诊断。


3.其他条件:(1)外周血嗜酸粒细胞>0.5×109/L;使用激素者可正常,以往的数据可作为诊断条件;(2)影像学与ABPA一致的肺部阴影:一过性病变包括实变、结节、牙膏征或手套征、游走性阴影等,持久性病变包括支气管扩张、胸膜肺纤维化等;(3)血清烟曲霉sIgG抗体或沉淀素阳性;
疾病分型:肺部HRCT显示中心性支气管扩张或支气管黏液栓,即支气管扩张型ABPA(ABPA-B);如无支气管扩张,则诊断为血清型ABPA(ABPA-S)。


当临床考虑ABPA、拟行有关诊断检查时,建议首先进行血清曲霉sIgE测定和(或)曲霉皮试(前者更敏感)。如果其中之一阳性,应进一步检测血清TIgE,如>1000U/ml,进而行胸部CT、外周血嗜酸粒细胞计数、曲霉sIgG测定等。

自然病史和分期

根据临床表现、血清学和影像学检查,ABPA的自然病程可分为Ⅰ~Ⅴ期,对于评价患者个体的疾病状况和转归有帮助。

Ⅰ期:新发的、活动性ABPA;
Ⅱ期:临床和血清学缓解期;
Ⅲ期:复发性活动性ABPA;
Ⅳ期:慢性激素依赖性哮喘;
Ⅴ期:进行性炎症和气道扩张引起的纤维一空洞病变,可导致进展性呼吸衰竭和死亡。
需要指出的是,ABPA的病程不一定按照上述顺序演变;在患者就诊时,也难以预料是否会进入缓解期,是否会复发,抑或持续进展。一般认为早期诊断和治疗可降低末来疾病进展的风险。

ABPA的治疗

ABPA的治疗目标包括控制症状,预防急性加重,防止或减轻肺功能受损。治疗药物在抑制机体曲霉变态反应的同时,清除气道内曲霉定植,防止支气管及肺组织出现不可逆损伤。

1. 避免变应原接触


ABPA患者应尽量避免接触曲霉等变应原,脱离过敏环境对于控制患者症状、减少急性发作非常重要。

2. 激素


口服激素是治疗ABPA的基础治疗,不仅抑制过度免疫反应,同时可减轻曲霉引起的炎症损伤。早期应用口服激素治疗,可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化造成的慢性肺损伤。绝大多数ABPA患者对口服激素治疗反应良好,短时间内症状缓解、肺部阴影吸收。口服激素的剂量及疗程取决于临床分期。


对于Ⅰ期和Ⅲ期患者,通常使用的泼尼松起始剂量为0.5mg/kg,1次/d,2周;继以0.25mg/kg,1次/d,4~6周。然后根据病情试行减量,一般每2周减5~10mg,建议采用隔日给药方法。


治疗时间依据疾病严重程度不同而有所差异,总疗程通常在6个月以上。对于Ⅳ期患者,可能需要长期口服小剂量激素维持治疗。


吸入激素(ICS)不作为ABPA的首选治疗方案,单独使用ICS并无临床获益。但对于全身激素减量至≤10mg/d(泼尼松当量)的患者,联合使用ICS可能有助于哮喘症状的控制,同时可减少全身激素用量。

3. 抗真菌药物


抗真菌药物可能通过减少真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用;对于激素依赖患者、激素治疗后复发患者,建议使用。


依曲康唑成年患者通常用量为200mg,口服,2次/d,疗程4~6个月;如需继续用药,亦可考虑减至200mg,1次/d,4~6个月。


伊曲康唑不良反应少见,包括皮疹、腹泻、恶心、肝毒性。建议用药期间监测肝功能。
对于伊曲康唑治疗无改善的患者,换用伏立康唑仍可见效。
伏立康唑的用法用量:200mg,口服,1次/12h(体质量≥40kg),或100mg,口服,1次/12h(体质量<40kg)。疗程同伊曲康唑。


4. 其他药物


重组人源化IgE单克隆抗体—奥马珠单抗治疗可改善症状,减少急性发作和住院次数,改善肺功能,减少口服激素剂量。但报道资料多为个例经验和小样本研究,目前暂不推荐常规使用。

病情监测和预后

ABPA患者接受治疗后,最初每6~8周随访1次,评估症状、血清TIgE水平、胸片、肺功能等。症状缓解,肺部阴影消失,外周血嗜酸粒细胞降低,血清TIgE降低并稳定,可视为病情缓解。TIgE水平是反映疾病活动性的重要指标,治疗目标是使TIgE水平下降35%~50%以上;在ABPA患者TIgE水平很难恢复到正常范围。


一般Ⅰ期或Ⅲ期患者每6~8周监测TIgE,以后每2个月复查1次;完全缓解后,每6个月至1年复查1次。在这一过程中,根据临床缓解情况,确定每一患者个人的TIgE基线值;若TIgE较基线水平升高>2倍,即使没有出现临床症状及肺部浸润影等改变,也提示疾病复发。

肺功能检查可以评估患者肺通气功能受损程度,建议侮年至少复查1次。ABPA如能早期诊断并规范治疗,病情可缓解并长期控制,预后较好。即使大多数Ⅴ期患者,其病情也可以稳定数年,但肺功能受损严重[第一秒用力呼气容积(FEV1)<0.8L]的患者预后较差。ABPA远期并发症包括严重气流受限、肺不张、侵袭性肺曲霉病及肺纤维化。


内容来源:中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识.中华医学杂志.2017,97(34):2650-2656.

 

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