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糖尿病早期肾小管间质病变机制

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近期研究发现,糖尿病肾小管间质病变很可能为糖尿病肾病(DN)的早期病变,而且其病变的严重程度与DN的进展及预后密切相关,肾小管功能紊乱是DN早期病理生理改变的重要组成部分。本文就糖尿病早期肾小管间质病变的可能机制综述如下。


钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2


以往研究认为糖尿病早期的肾小球内高压力、高灌注、高滤过为DN的始发因素。但近期研究表明,在糖尿病早期,肾小管的过度重吸收较肾小球高滤过更早发生,并且可通过管球反馈介导或加重肾小球的高滤过,最终引发肾实质损害。糖尿病早期肾小管的过度重吸收与SGLT的高表达密切相关。


在血糖正常的情况下,90%的葡萄糖都被近端小管近端刷状缘上的SGLT2重吸收,管腔中剩余的葡萄糖则被近端小管远端刷状缘上的SLGT1吸收。高血糖可引起SGLT1和SGLT2的表达增加。在2型糖尿病患者的尿液中提取肾小管上皮细胞并进行培养后发现,其SGLT2的mRNA水平和蛋白水平均增加,而SGLT2的表达增加可引起血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体1(AT1)的活化,通过转化生长因子β1(TGF-β1)途径,引发肾小管间质的病变,最终导致间质纤维化的发生。


抑制SGLT的表达可减少肾小管对葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄来降低血糖,最重要的是它可以阻断肾小管肥大和肾小球高滤过并且可恢复肾小管功能,从而在糖尿病早期即可减少肾脏损害。由于SGLT1抑制剂可导致严重的腹泻等不良反应而限制了其在临床上的应用,所以SGLT2抑制剂为目前研究的热点。


炎症反应与Toll样受体(TLR)


炎症反应在DN早期占有重要地位。糖尿病患者肾小球早期呈现高滤过状态,可导致肾小管内滤过液流速增快从而产生流体剪切力( FFS),FFS引起肾小管上皮细胞的损伤,分泌多种趋化因子,导致巨噬细胞浸润,引起肾小管间质的炎症反应。有报道指出,人肾小管上皮细胞(HK-2)经历FFS由0 Pa增加到0.01 Pa,维持5 h,即可引起KIM-1和NGAL的mRNA和蛋白水平明显升高,而且FFS的增加可影响HK-2细胞CCL2和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的变化,可导致巨噬细胞的活化,使其分化为促炎性的巨噬细胞的比例增加,从而导致局部炎症反应的发生。另外,近端小管上皮细胞在暴露于高糖培养基6 h后,可分泌促炎因子CCL2和IL-6,转化生长因子-β(TGF-β),血管内皮生长因子(VEGF),提示高糖可促使肾小管上皮细胞周边发生炎症反应或出现纤维化改变。


TLRs是一类重要的跨膜蛋白质分子,可通过激活NF-κB介导炎症反应,目前发现人类有11种TLRs,其中TLR2和4在肾小管上皮细胞中高表达,并通过与内源性配体高迁移率族蛋白1(HMGB1)结合发挥作用。肾活检发现,DN患者肾小管TLR4的表达较糖尿病无肾脏病患者和健康者显著增高,并伴HMGB1的高表达,与肾小管间质的巨噬细胞浸润呈正相关,与eGFR呈负相关。体外实验表明,暴露于高糖培养基72 h后,HK-2细胞分泌TLR2、TLR4增加,HMGB1表达增加,NF-κB活化,导致CCL2和IL-6的表达增加,引起巨噬细胞的浸润。应用TLR4中和抗体或应用小RNA干扰TLR4可抑制上述反应。因此,TLR4在DN早期炎症反应中起重要作用,TLR4有可能成为DN患者新的治疗靶点。


肾小管上皮细胞的增殖


糖尿病早期阶段即可导致肾小管上皮细胞增殖。有研究报道,高糖培养24 h即可诱导小鼠的肾小管上皮细胞表达内源性肾素-血管紧张素(RAS),引起AngⅡ表达增加,同时可激活JAK/STAT信号通路,引起鸟苷酸脱羧酶(ODC)表达增加,而ODC是近端肾小管上皮细胞增生和肥大必要酶。研究表明,糖尿病大鼠成模后24 h肾组织内的多胺浓度即达峰值,3 d后即可检测到体内近端肾小管上皮细胞的增殖,但免疫组化显示ODC仅在远端肾小管表达增加,这表明在远端肾小管合成的多胺可能通过旁分泌的方式作用于近端肾小管,引起DN早期的近端肾小管增殖。应用ODC抑制剂二氟甲基鸟氨酸(DFMO)可减轻糖尿病大鼠肾脏的增长和肾小球的高滤过,降低糖尿病大鼠的肾小管重吸收,并且与eGFR降低水平一致。这些研究提示,糖尿病早期肾小管的增殖同样可导致肾小管的过度重吸收,从而引起肾小球高滤过,导致糖尿病肾损害的发生。


TGF-β1相关机制


TGF-β1在DN进程中发挥重要作用,它可以引起糖尿病肾脏早期肾小管增殖反应,参与后期的炎症纤维化反应,最终导致肾功能恶化。有研究发现,高糖可诱导近端小管上皮细胞表达TGF-β1基因。前文已述,高糖培养24 h即可诱导近端小管上皮细胞AngⅡ的表达增加,引起局部的RAS活化,AngⅡ的表达增加同样可诱导TGF-β1的产生,引起肾损害发生,而应用TGF-β1抑制剂可延缓DN的进展。另有研究表明,TGF-β1是调节Smad信号通路的重要因子,TGF-β1的表达增加可诱导胞质Smad3合成,从而引起细胞核内miRNA-192的表达增加,引起肾损害。高糖引起的多种因素的变化均可引起TGF-β1的表达上调,可见TGF-β1为DN发生发展的中心环节,在未来,TGF-β1有可能成为糖尿病患者防治肾损害的治疗靶点,尤其针对其肾小管损害方面。


小结


DN已经成为严重的公共卫生问题,目前对DN的防治主要依靠严格控制血糖、严格控制血压、降低尿蛋白、保护和延缓肾功能进展,主要研究和治疗药物均集中于控制肾小球病变,但治疗效果有限,DN仍是终末期肾病的最主要病因。但综述近期研究发现,糖尿病肾小管间质病变可能比肾小球病变发生得更早,并很可能是肾小管损伤后介导了肾小球病变。针对糖尿病肾小管间质病变的机制及肾小管损伤标志物的研究可为DN的早期防治提供新的思路。


信源:中华医学杂志, 2017,97(34) : 2710-2712.

 

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