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当急性心梗遇上痛风

作者:哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 潘崇

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随着经皮冠脉介入(PCI)治疗技术的发展及患者对急性心肌梗死(AMI)再灌注治疗认识的提高,植入药物洗脱支架开通罪犯血管使AMI患者从中获得了受益。然而,AMI再灌注治疗后并非进入“保险箱”,后续的规范化药物治疗对患者近、远期预后亦起到了举足轻重的作用,其中包括基础的阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛双联抗血小板治疗至少一年。


临床工作中常常遇到AMI支架术后合并痛风急性发作的患者,每每看到患者忍受痛苦,大夫们就伤透了脑筋,然后“陷入沉思”。面对痛不欲生的“痛”、1-7天像“风”一样吹过去了的“痛风”,下面让我们来看看痛风是什么样的鬼。


一、痛风


痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病,与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关,属于代谢性风湿病范畴。痛风的病因和发病机制不十分清楚,但高尿酸血症是痛风最重要的生化基础。不是所有的高尿酸血症患者最终均出现痛风,血尿酸升高的水平与痛风表现没有绝对的关系,只有少数高尿酸血症患者可出现痛风表现。

当尿酸盐结晶沉积于关节后可引起炎症反应,其中肥大细胞、单核细胞、组胺、细胞因子、酶等促炎物质在急性痛风早期炎症中发挥关键作用。


二、引起痛风急性发作的心血管药物


1.利尿剂  如呋塞米、特苏尼、氢氯噻嗪、吲达帕胺等诱发痛风可能的机制是血容量降低,细胞外液浓缩,肾小球滤过率降低,肾小管分泌受抑制,而近曲小管重吸收增加,进而导致了血尿酸的升高。

2.小剂量阿司匹林  小剂量阿司匹林(75-300mg)抑制肾小管排泄尿酸而使血尿酸升高。

3.降压药物  长期口服硝苯地平、尼卡地平、普萘洛尔、替米沙坦会引起血尿酸升高,诱发既往痛风史患者急性痛风发作。并非所有的降压药物均引起血尿酸升高,例如氯沙坦既具有降压效果,又有降尿酸作用。氨氯地平对血尿酸几乎没有影响,此外,β受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔对尿酸影响极小。


相对于痛风,以上药物对心血管疾病,特别是急性心肌梗死或心肌梗死后并发症的治疗,心血管疾病的后果更为严重。


三、痛风急性期的一般治疗


痛风急性期治疗本着急则治标,缓则治本的原则,当务之急应迅速止痛、缓解症状,而非加用降酸药物,否则可能会因血尿酸波动再次诱发并加重关节炎急性期症状。痛风急性期的一般治疗和特殊药物治疗如下。


1.营养治疗  多饮水(2000ml以上)、低嘌呤、低果糖饮食(尤其是甜味饮料)、避免饮酒、建议喝低脂奶、每天2杯以上咖啡、每日口服500mg的维生素C。


2物理治疗  在痛风急性发作期,应卧床休息,抬高患肢,局部冰敷以缓解肿痛。切记,不可按摩和热敷,以免加重局部肿胀及疼痛。


3.外用乳膏及贴剂  扶他林乳膏剂、外贴巴布膏有助于减轻局部疼痛。芬太尼透皮贴剂属于强阿片类药物,其镇痛作用与吗啡相当,由于不经过胃肠道吸收,因此胃肠道反应较轻,出血风险相对较小,一贴作用可以维持2-3天。芬太尼可能会产生心动过缓,因此缓慢性心律失常患者使用本品时应予注意。


4.碱化尿液  尿酸在碱性尿液中溶解度比在酸性尿液中更高,通过碱化尿液促进尿酸溶解和排泄,有助于缓解急性期痛风症状、防止尿酸性肾结石的形成。尿pH值在6.0以下需碱化尿液;尿pH值在 6.2~6.9之间有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出;尿pH值 > 7.0易形成草酸钙及其他类结石。 因此,服用碳酸氢钠片时要定期复查尿液的pH值(维持在6.2~6.5之间)以调整用药,降低尿路结石的风险。


四、NSAIDs的药理作用


解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛,多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。NSAIDs的主要作用机制是抑制花生四烯酸环氧酶,从而抑制致痛物质前列腺素的合成。


图1  花生四烯酸代谢途径、主要代谢物的生物活性及药物的作用环节


5-HPETE:5-过氧化氢廿碳烯酸;LTs:白三烯类;PGG2:前列腺素G2;PGI2:前列腺素I2;TXA2:凝血素A2;PGE2:前列腺素E2;PGF:前列腺素F


NSAID药物通过抑制COX减少PG而起到抗炎镇痛的作用,COX有COX-1和COX-2两种亚型。COX-1为结构酶,存在于血管、肾脏和胃,具有生理保护作用,如维持胃肠道黏膜的完整性,调节肾血流量和血小板功能;COX-2是诱导酶,存在于白细胞中,炎症和疼痛时合成PG。COX-1是表达在血小板的唯一同工酶,它激活血小板产生的TXA2具有促血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用;而在内皮细胞由COX-2催化产生的前列环素 (PGI2) 则可抑制血小板聚集,促使血管舒张,并可防止血管平滑肌细胞增生;正常情况下,TXA2和 PGI2处于平稳状态。


一般认为,非阿司匹林非选择性 NSAIDs(如布洛芬和萘普生等) 可通过抑制血小板聚集降低心肌梗死的发病危险;而COX-2抑制剂强力抑制COX-2,却不抑制COX-1,导致促血小板聚集的TXA2正常生成、抑制血小板聚集的PGI2生成减少,TXA2/PGI2平衡打破致使血栓事件增加。


NSAID药物心血管风险大小为:特异性COX-2抑制剂>选择性COX-2抑制剂>非选择性COX抑制剂。由此可见,选择性COX-2抑制剂降低了胃肠道出血风险,但增加了心血管不良事件的风险。


五、痛风急性期的特殊治疗


根据 2016 年《中国痛风临床诊治指南》,痛风急性期治疗可供选择的药物有三大类:NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素。


1.不宜选择的药物


(1)AMI支架术后服用双联抗血小板期间,不宜应用COX—2抑制剂类NSAIDs,如帕瑞昔布、塞来昔布、美洛昔康,否则增加血栓事件。

(2)痛风急性发作期,对NSAIDs有禁忌的患者,建议单独使用低剂量的秋水仙碱。但秋水仙止痛机制之一是抑制磷脂酶A2而减少PG和LTs(见表1),产生的作用相当于甾体类激素药物,因此秋水仙碱禁用于严重心脏疾病患者。

(3)激素类药物通过抑制磷脂酶A2而减少PG和LTs而发挥强大的抗炎作用,但增加血栓事件的发生率,且激素类药物不宜用于AMI急性期。


2.建议选择的药物


(1)萘普生  BMJ的Mate分析、PLOS的Mate分析、Lancet上发表的最新的Mate分析及2016 ESC关于NSAIDs心血管安全性专家共识均表明萘普生较其他NSAIDs药物具有最低的心血管风险特性。

(2)曲马多  为中枢性镇痛药,镇咳效力为可待因的1/2,呼吸抑制作用弱,对胃肠道无影响,亦无明显的心血管作用。 

(3)哌替啶  具有明显的抗M胆碱受体作用,心动过速的患者不宜应用。

(4)芬太尼  为阿片受体激动剂,能有效提高痛阈,产生强大的镇痛作用;可使外周血管扩张,可能发生低血压,最常见的是直立性低血压。


六、NSAIDs的心血管安全性比较


以往认为所有NSAIDs均具有相似风险。然而,基于现有研究数据,最新信息不能表明所有NSAIDs均具有相似的心脏病发作或脑卒中风险。美国食品药品监督管理(FDA)回顾了随机临床试验研究NSAIDs相关心血管、胃肠道不良反应事件的Meta分析认为,相比起其他NSAIDs抗炎药物,萘普生的心血管意外风险较低。


有关萘普生与阿司匹林在健康人群中药效比较的研究表明,口服500mg bid萘普生持续抗血小板效应和100mg qd 阿司匹林基本相当(最后服药剂量的第12 h COX-1抑制率分别为99±0.3%、94±4%);100mg低剂量阿司匹林对COX-2无抑制作用,而萘普生除抑制COX-1产生抗血小板作用外,亦可抑制COX-2活性减少PGE2生成而发挥抗炎作用(最后服药剂量的第3、12 h使COX-2活性分别降低68±18%、62±9%)。因此,口服500mg bid萘普生发挥抗炎作用同时并未产生明显心血管事件风险[1]。


选择性与非选择性NSAIDs间心血管风险比较的大型随机试验荟萃分析(145373个受试对象)表明,昔布类和双氯芬酸的心血管事件风险相关(尤其是心肌梗死),而大剂量的萘普生则无此相关性[2]。另一项荟萃分析(116429个受试对象)表明,相比其他NSAIDs药物,萘普生的副作用最小,且与心肌梗死或心血管死亡无关[3]。


2016 ESC关于NSAIDs心血管安全性专家共识亦表明,萘普生较其他NSAIDs药物具有最低的心血管风险特性[4]。


小结:AMI伴痛风急性发作期间,总的治疗原则是解决主要矛盾,治疗心脏的同时应迅速止痛、缓解症状。应用一般治疗方式效果欠佳时,可考虑特殊药物治疗。由于药物选择性特性,没有哪种药物能解决所有问题,而又没有一点不良反应。因此,如因病情确需应用NSAIDs、秋水仙碱、激素类药物治疗痛风急性发作,务必向患者及家属交代可能的出现的出血增加及心血管事件风险。


参考文献

1.Marta L. Capone, PharmD; Stefania Tacconelli, PharmD,et al Clinical Pharmacology of Platelet, Monocyte, and Vascular Cyclooxygenase Inhibition by Naproxen and Low-Dose Aspirin in Healthy Subjects.Circulation. 2004;109:1468-1471.

2.Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective

cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs

increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ

2006;332:1302–1308.

3.Trelle S, Reichenbach S,Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M,

Ju¨ni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network

meta-analysis. BMJ 2011;342:c7086.

4.Morten Schmidt*, Morten Lamberts, Anne-Marie Schjerning Olsen, Emil Fosbøll, Alexander Niessner,et al Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology.European Heart Journal (2016) 37, 1015–1023.

 

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