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国外痛风治疗指南演变及比较

来源:刘磊,薛愉,朱小霞,邹和建。中国实用内科杂志,2017 ,37 (1):21-24。



痛风是目前国内外最常见的关节炎之一,在过去的十余年里各国(组织)发布了不少相关的治疗指南,其中被广泛应用的有2007年英国风湿病学会指南(以下简称BSR)、2012年美国风湿病学会指南 (以下简称ACR)、2014年多国专家发布的3e(Evidence,Expertise,Exchange)指南(以下简称3e指南)和2016年欧洲抗风湿病联盟痛风治疗指南(以下简称EULAR)。上述指南均认为患者教育在痛风治疗中有重要地位,但是在痛风的治疗,特别是慢性痛风石性痛风的治疗中存在不少差异,本文将着重在痛风的药物治疗方面对以上指南的异同点做一评析。


1.急性痛风的治疗


对于急性痛风的止痛治疗,BSR、ACR、3e及EULAR指南认为秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素几乎是等效的,在处方时可以根据患者情况选择。虽然各指南均要求以小剂量的秋水仙碱取代以往每24h可累计达6mg的用法,但具体用法各有不同:BSR推荐0.5mg,3次/d;ACR推荐首日1.8mg,此后每天1~2次,每次0.6mg;3e指南推荐每天用量不超过2mg;EULAR指南认为在发作后即应予负荷剂量1mg,1h后再予0.5mg。对于非甾体类抗炎药的使用,上述指南认为非选择性非甾体抗炎药与选择性COX-2抑制剂效果相当,ACR指南推荐非甾体抗炎药疗程为1周,其他指南未具体说明疗程,EULAR指南认为如有必要,可以联用质子泵抑制剂。ACR指南建议在急性期可用0.5mg/kg体重的泼尼松口服5~10d或用1mg/kg体重的泼尼松2~5d,并在随后的7~10d逐渐减量,EULAR指南则建议泼尼松的用量为30~35mg/d,共3~5d,3e指南也认为短期口服糖皮质激素是有效的,BSR指南未提及口服糖皮质激素。关节腔内注射糖皮质激素被上述各指南所认可,特别是针对易行穿刺操作的单关节急性痛风。ACR指南对严重的急性痛风有具体定义:VAS评分大于7分或累及多关节或至少累及1个大关节。EULAR指南建议根据累及的关节数及病程判断急性痛风的严重程度。ACR及EULAR指南均推荐秋水仙碱联合非甾体抗炎药或秋水仙碱联合糖皮质激素治疗严重的急性痛风,ACR指南特别指出对于严重的急性痛风可在起始治疗时就考虑联用白细胞介素-1(IL-1)阻滞剂。若患者对3种急性期止痛药物均有禁忌证或上述药物无效,则应考虑IL-1阻滞剂。BSR、ACR及EULAR指南均推荐在药物治疗的基础上联合非药物治疗,例如冰敷及休息等。


2.降尿酸治疗的指征及时机


降尿酸治疗的指征一直备受争论,而每年痛风发作的次数被所有指南采纳作为开始降尿酸治疗指征的判断指标。BSR指南推荐每年发作大于1次即可开始降尿酸治疗,ACR及EULAR指南则将此标准定为≥2次/年。痛风石亦被上述指南采纳作为开始降尿酸治疗指征。BSR、ACR和EULAR指南将慢性肾脏病作为降尿酸治疗的指征。近年的研究表明痛风及高尿酸血症是心血管事件的独立危险因素,而若在第二次痛风发作之后才开始降尿酸治疗,会延长患者暴露于高尿酸的时间;流行病学研究也提示别嘌醇可以降低心血管事件的发病率及合并痛风的充血性心力衰竭患者的病死率,因此EULAR指南建议对于合并高血压、缺血性心脏病及心功能不全的患者在第1次痛风发作后就应开始降尿酸治疗。高水平的尿酸(>480μmol/L)与频繁的痛风发作有关。高血压、缺血性心脏病和慢性肾脏病又均与痛风频发有相关性,发病时年纪较轻(<40岁)可能导致更加严重的痛风。故EULAR指南进一步建议若第一次痛风发作时患者血尿酸>480μmol/L或发病年龄<40岁,可开始降尿酸治疗。EULAR指南基于近年来的临床研究证据,在每年发病次数、痛风性肾病和肾结石的基础上,增加了对于心血管危险因素、尿酸水平及发病年龄的考量,丰富了降尿酸治疗的指征。BSR指南推荐在急性痛风发作缓解后1~2周开始降尿酸治疗,ACR指南认为在急性痛风缓解后即可开始降尿酸治疗,3e指南及EULAR指南均未对降尿酸的时机做出建议,在目前的临床实践中,多采用ACR指南的建议,在急性痛风缓解后即可开始降尿酸治疗。


3.降尿酸药物的选择及治疗目标


目前国际上广泛使用的降尿酸药物主要有别嘌醇、非布司他及促排泄药(主要是丙磺舒或苯溴马隆)。BSR、3e及EULAR指南推荐别嘌醇为降尿酸治疗的一线用药。ACR指南建议将别嘌醇或非布司他为降尿酸治疗的一线用药。别嘌醇因其有效性及经济性在全世界被广泛使用,对于肾功能正常的患者,别嘌醇的起始剂量为100mg/d,多数指南推荐每2~4周增加100mg直到血尿酸水平达标,并应根据肾功能调整别嘌醇的用量。多数指南认为可使血尿酸达标的别嘌醇用量应大于等于300mg/d,ACR指南提出如果没有不良反应,别嘌醇最大剂量可用至800mg/d。而EULAR指南对此持保守意见,认为目前没有很好的大规模研究来支持大剂量别嘌醇的安全性和有效性,别嘌醇最大剂量的推荐可参考各国对别嘌醇的使用指南或药物说明书。对于特定的人群:韩国人(CKD3期及以上)、中国的汉族人群及泰国人,ACR指南认为检测人类白细胞抗原(HLA)-B5801对保障别嘌醇用药的安全性有重要意义。因为这部分人群携带HLA-B5801等位基因的比例高,出现别嘌醇致严重药物超敏反应综合征的风险也明显升高。ACR指南认为若患者使用别嘌醇或非布司他存在禁忌证或不耐受可改用丙磺舒(苯溴马隆在美国未被批准上市),将其视为选择性的一线用药;3e指南和EULAR指南均将非布司他及促排泄药(包括丙磺舒及苯溴马隆)作为二线用药,在单用别嘌醇无法使血尿酸达标时,可改用非布司他或促排泄药。若单用别嘌醇或非布司他效果不佳,ACR、3e及EULAR指南推荐联用促排泄药。ACR指南建议丙磺舒用于肾功能正常的患者,EULAR指南认为对于eGFR>30mL/min的轻中度肾功能不全患者也可以使用苯溴马隆。多数指南均将降尿酸的目标值定为血尿酸至少<360μmol/L,对于严重痛风,应将血尿酸控制在<300μmol/L,最新的EULAR指南将严重痛风定义为有痛风石、慢性关节病或痛风频繁发作。需要注意的是,若经评估患者体内的痛风石已完全溶解且痛风已缓解后,可将血尿酸控制水平放宽到<360μmol/L。对于所有痛风患者,应将血尿酸终身维持在<360μmol/L。EULAR指南还特别提出,基于尿酸的生理作用,在降血尿酸的过程中血尿酸均不应长期<180μmol/L。


4.降尿酸治疗中预防急性痛风发作治疗


在降尿酸过程中因血尿酸降低而出现的急性痛风发作非常普遍且越来越受到重视,预防急性发作的治疗可以大大提高患者治疗的依从性。早在2007年,BSR指南即认为应在降尿酸治疗开始后予患者小剂量秋水仙碱6个月,如用小剂量非甾体类抗炎药,时间不应超过6周。ACR指南则认为无论是小剂量的秋水仙碱、非甾体类抗炎药或激素,用药时间均应为痛风石消失后6个月或对于无痛风石的患者在尿酸达标后再继续用3个月。EULAR指南推荐0.5~1mg/d的秋水仙碱作为预防急性发作首选用药,对肾功能不全的患者应根据肾功能调整用量,用药时间为开始降尿酸治疗后6个月,若秋水仙碱不耐受或存在禁忌,可考虑用小剂量的非甾体类抗炎药。研究提示小剂量的秋水仙碱还可减少痛风患者心血管事件的发生。EULAR指南提到对于有肾功能不全或在接受他汀类药物治疗的患者,应注意秋水仙碱潜在的神经和肌肉毒性;在与细胞色素P4503A4或P-糖蛋白抑制剂联合使用时,秋水仙碱应减少剂量;对于合并使用强效细胞色素P4503A4或P-糖蛋白抑制剂者(如克拉霉素、地尔硫卓、环孢素等),应避免使用秋水仙碱。


5.痛风患者的合并用药


ACR指南将洛沙坦、非诺贝特归为促进尿酸排泄的药物,但因其作用较弱,只能作为降尿酸的辅助用药;因阿司匹林对预防心脑血管事件有重要意义,推荐在降尿酸治疗的同时将其保留。EULAR指南建议若痛风患者在服用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂,如有可能应以其他类型利尿剂替换;对合并高血压的患者,可选用洛沙坦或钙离子拮抗剂类抗高血压药;非诺贝特及他汀类可在降脂的同时促进尿酸的排出,与ACR指南推荐保留阿司匹林的理念不同,EULAR认为如非必须使用阿司匹林,则建议停药。通过上述对痛风治疗指南的比较及总结可以发现,每次指南的更新都基于新出现的临床研究证据,为我们的临床实践带来新的理念,以期为痛风患者带来更大的获益。希望广大临床医生能领会指南的治疗理念、方法和目标,并结合自身经验为患者提供更好的临床决策。



 

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