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Cell:被“忽视”的DNA序列,失效竟可导致白血病和淋巴瘤

“自然是如此的奇妙!“——加州大学圣地亚哥分校生物科学系教授Cornelis Murre略带感慨的说道。

不久前,正是Cornelis Murre和他的团队,通过分析小鼠的基因组发现,非编码区负责改变DNA的三维结构,从而促使启动子和增强子精准地结合。

业内人士熟知,启动子(Promoter)位于基因上游区域,是控制基因表达的“开关”,负责调控基因转录起始时间和表达程度。增强子(enhancer)是强化转录起始的DNA序列,必须与启动子配对才能实现“强强联合”。

但是在物理距离上,启动子和增强子常常相隔较远,它们是如何响应彼此的呢?如果这些元素不同步易引发白血病、淋巴瘤等疾病,这背后有哪些机制呢?

此次,Cornelis Murre和他的团队以免疫系统发育为切入点,在被忽视的DNA片段中找到了答案!


DN2a T 细胞发育成DN2b T细胞的示意图。这一发育过程由非编码DNA序列调控,当该序列发生缺陷,DN2a T 细胞将无法正常发育,从而易引发白血病、淋巴瘤等疾病。(图片来源:加州大学圣地亚哥分校)

此前,已有研究证实增强子Bcl11b负责调控T细胞的发育。Cornelis Murre和团队发现,在发育的T细胞中,Bcl11b增强子会从核纤层转移至核内部。

那么,影响增强子改变定位的调控因子是什么?他们进一步发现,这是一段非编码序列ThymoD(thymocyte differentiation factor,胸腺细胞分化因子)。当ThymoD缺陷时,小鼠体内的T细胞发育会受阻,从而易引发淋巴恶性肿瘤。

正是基于这样的事实,Cornelis Murre教授判定——ThymoD会改变DNA的三维结构,从而促使启动子和增强子精准地结合!

他还将这一机制描述为“牵引线”——增强子、启动子各占两端,当线连成环,两基因元件就结合在一起了,并定位在某一特殊位置。一旦增强子和启动子分开,它们会被牵引着重新定位,从而促进免疫系统的构建。


ThymoD序列通过改变增强子Bcl11b的核定位和三维结构,从而调控免疫系统的发育、抑制白血病和淋巴瘤的发展。(图片来源:加州大学圣地亚哥分校)

“我们认为基因组是一种非结构化的序列。但是事实上,我们发现它是一种被高度结构化和设计过的。我们最新发现的机制,允许增强子和启动子在精准的时间点、在三维的结构里找到彼此。有意思的是,这一切都是精心策划的。” Cornelis Murre教授解释道。

当这种机制失效,T细胞发育会发生故障,从而易引发淋巴瘤和白血病等疾病。而且,这一机构不仅仅影响正常的T细胞发展,还在某种程度上调控肿瘤抑制性。

参阅文献:

Takeshi Isoda, Amanda J. Moore, Zhaoren He, et.al. Non-coding Transcription Instructs Chromatin Folding and Compartmentalization to Dictate Enhancer-Promoter Communication and T Cell Fate. Cell, 2017.
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