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【盘点】2017年9月28日刊Blood研究精选



【1】封面文章--Fc工程的CD19抗体可根除患者来源的MLL重排的急性淋巴细胞白血病移植瘤中的微小残留病灶

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-01-764316

抗体疗法是治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)的最新疗法。为了评估CD19单克隆抗体疗法对于儿童BCP-ALL的作用效果和机制,研究人员检测一种为提高效应细胞招募(CD19-DE)而人为携带S239D/I1332E突变的CD19抗体。在NSG小鼠中建立MLL重排的ALL患儿来源移植瘤(PDX)模型。CD19-DE抗体可有效延长有微小残留病灶(MRD)的NSG小鼠的存活期。在治疗后大部分小鼠维持PCR-MRD阴性。与对照组小鼠相比,CD19-DE抗体还可以有效延长移植瘤小鼠的存活期,但效果没有在MRD模型上明显。更重要的是,CD19-DE抗体通过与化疗(地塞米松、长春新碱和PEG-天冬酰胺酶)和肿瘤细胞减灭术相结合,可明显提高移植瘤小鼠的存活率。CD19-DE抗体疗法在包含13个MLL重排的BCP-ALL样本的随机II期PDX试验中同样有效。通过氯膦酸二钠脂质体消耗巨噬细胞会导致CD19-DE的有利效果反转,表明巨噬细胞作为效应细胞有重要作用。此外,还发现CD19-DE抗体可以增强体外人类巨噬细胞对患者来源的ALL幼稚细胞的吞噬作用。

【2】与联合免疫缺陷相关的NFKB2新突

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-05-782177

NF-κB信号在多种免疫过程中通过NFKB1依赖性经典和非经典信号通路发挥特殊作用。近日研究人员发现了2个与联合免疫缺陷(CVID)相关的NFKB2新突变。在研究无遗传特征的原发性免疫缺陷患者的过程中,在来自两个家庭的3个患者中发现了两种新的无意义的功能获得性的NFKB2突变(E418X、R635X), 并在另一个病人中发现一种新的错意突变(S866R)。通过流式细胞术和蛋白表达情况鉴定其免疫表型;通过免疫印迹法、免疫组化、荧光素酶活性、实时PCR和多元分析在PBMCs和转染的HEK293T细胞检测其经典和非经典信号通路的活性。S866R突变破坏了NF-κB2的C末端的关键位点影响蛋白磷酸化和核迁移,导致CVID合并肾上腺皮质激素(ACTH)和生长激素(GH)缺乏,以及轻度外胚层发育不良。与此相反,在3个患者中观察到的E418X和R635X两个无意突变激活经典和非经典NF-κ信号通路,造成联合免疫缺陷(CID),无内分泌或外胚层异常。这些改变在两位无症状亲属中也存在。

【3】来自范可尼贫血患者的经基因校正过的CD34+细胞的移植情况及增值优势

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-774174

既往范可尼贫血(FA)的相关研究均未涉及FA患者的基因校正后的造血干细胞和祖细胞(HSPC)的移植效果。近日研究人员发现G-CSF联合plerixafor借助治疗用的FANCA-慢病毒载体诱导FA-A患者的CD34+细胞短期转化后,可校正体外培养的造血祖细胞的表型。向免疫缺陷小鼠输注转化的FA CD34+细胞,可使骨髓、淋巴和CD34+细胞再生。重要的是,移植后在注入CD34+细胞移植物中可观察到表型校正的患者来源的造血细胞的比例显着增加,表明注入的校正后的FA-A细胞具有增殖优势。研究首次证明了HSC系列的优化方案,用治疗性的慢病毒载体对这些细胞进行的短期且已临床验证的转化,可获得能重回输并在免疫缺陷小鼠体内具有增殖优势的表现校正了的HSPCs。

【4】保护造血系统基因组和功能完整性需要耐受DNA氧化损伤

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-01-764274

内源性DNA损伤与干细胞功能减退和转化相关,标志着衰老。未被修复的DNA损伤会导致复制紧张和染色体断裂,进而引起细胞衰老和凋亡。至于干细胞和祖细胞如何处理累积的内源性DNA损伤,而这些又如何影响到细胞和组织的生理机能均尚不清楚。近日研究人员通过对Rev1缺陷小鼠的造血系统的研究发现Rev1是DNA跨损伤复制(TLS)的核心因子。Rev1破坏的造血干细胞和祖细胞的增殖能力差、复制紧张,予以抗氧化剂处理可得当缓解。额外破坏对螺旋缠绕核苷酸损伤的整体核苷酸切除修复(ggNER)至关重要的基因Xpc,会造成围生期时小鼠造血干细胞丢失,随后进展骨髓丧失,3-4月龄时即出现致命性的再生障碍性贫血。这些与骨髓里的复制压力、染色体断裂、DNA损伤信号、衰老和凋亡相关。令人意外的是,Rev1Xpc双破坏小鼠的骨髓崩塌与线粒体进行性功能异常和氧化压力的剧增相关。

【5】骨髓增生异常综合征低风险患者的治疗方法比较

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-06-788497

去甲基化药物(HMAS)可改善骨髓增生异常综合征高风险(MDS)患者生存,近日研究人员比较了低剂量的地西他宾与低剂量的阿扎胞苷对于MDS低风险患者的疗效和安全性。MDS、骨髓和外骨髓增殖(MPN)以及慢性骨髓单核细胞性白血病患者参与者研究,随机接受阿扎胞苷75 mg/m2或地西他宾 20 mg/m2,连续注射3天,每28天为1轮。主要终点是总响应率 (ORR)。研究招募113名患者,其中地西他宾组73人,阿扎胞苷组40人,各组的ORR分别为49%和70%。32%的地西他滨治疗患者实现独立输血,而阿扎胞苷组仅为16%,细胞遗传学缓解率分别为25%和61%。地西他滨治疗患者无症状生存中位时间为20个月,阿扎胞苷组为13个月。治疗耐受性好,未发生6周内的急性死亡病例。

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