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Redox Biol:红细胞sGC/PDE-5/PKG功能性途径是冠状动脉疾病潜在药用靶标

冠状动脉疾病(CAD)是一种常见疾病,尤其在西方,死亡人数中约有30% 死于这种疾病。内皮功能障碍与一氧化氮生物利用度降低有关,使血管和血小板中一氧化氮受体可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激活受损。红细胞中sGC以及下游信号通路(包括PDE5和PKG)的表达情况尚不明确,因此研究人员调查了红细胞是否具有功能性sGC信号通路以及这一途径在CAD中是否受损。

结果显示,红细胞不仅是NO的清除剂,转运蛋白和生产者,而且能够通过NO受体sGC和完全功能的cGMP依赖性信号通路感知NO,其仍然对NO和sGC刺激物完全有反应/激活。该研究结果表明,sGC/PDE-5/PKG途径在CAD中保留,其组分可能代表潜在的可药用靶标,不仅是CAD的治疗,也有助于研究血液循环中NO缺乏的其他疾病,如镰状细胞性贫血和肺动脉高压等疾病。

正常血红细胞中NO刺激以sGC和PDE依赖的方式增加环磷鸟苷(cGMP)水平,NO刺激诱导典型的PKG/VASP依赖性信号传导,并且与年龄相匹配的对照组相比,长期CAD患者和内皮功能障碍患者红细胞的内皮型一氧化氮合酶表达降低,尽管两组中sGC氧化增加,但是红细胞sGC的表达/活性和对NO的反应被完全保留。人和鼠的红细胞中均携带具有催化活性的α1β1-sGC(同种型1),PKG和PDE5,能将32P-GTP转化为32P-cGMP。NO + BAY 41-2272的特异性sGC刺激通过典型PKG / VASP信号通路的激活增加细胞内cGMP水平达1,000倍。敲除α1-sGC会导致红细胞对NO反应迟缓,而敲除α2-sGC并没有这样的影响。

参阅文献: 
Miriam M, et al. Identification of a soluble guanylate cyclase in RBCs: preserved activity in patients with coronary artery disease. Redox Biol. In Press. doi: 10.1016/j.redox.2017.07.004.


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