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病例分享:肺栓塞合并中重度血小板减少,如何进行抗栓治疗?

病例荟萃

病例1:女性,27 岁,主因左侧胸痛伴发热2 周于2015-11-17 入院。既往4年前发现血小板减少,5 月前查ANA1:1000,抗SSA(+),明确诊断未分化结缔组织病。自然流产史1次。外院CTPA 提示左肺动脉及分支内血栓形成,PLT 51*10^9/L,D 二聚体2.51mg/L。考虑肺栓塞诊断明确,予以华法林6mg 口服。入院后继续华法林钠口服,INR 维持在1.65-1.85。复查PLT56*10^9/L,症状好转出院。

病例2:男性,15 岁,体重82kg,主因左下肢肿胀2 年,胸闷气短2 月,加重10 天于2015年12 月28 日入院,2 年前诊断为“抗磷脂抗体综合征”,规律口服华法林,因肝功能损伤于 1 年前停用。入院前心脏超声提示右房、右室增大,肺动脉高压(PASP97mmHg)。入院查体:髌骨下10cm 处左右下肢腿围周径相差3cm,余查体无异常发现。实验室检查:血常规示血小板 54*10^9/L;D 二聚体 0.66mg/L, BNP 1240pg/ml;CTPA 示双肺动脉多发充盈缺损,部分呈“轨道征”,肺动脉增宽,右心增大。入院诊断考虑:肺栓塞,慢性血栓栓塞性肺动脉高压不除外,抗磷脂抗体综合征,继发性血小板减少症。入院后予以依诺肝素6000iu,q12h 抗凝,并重叠应用华法林,直到INR 超过2 停用依诺肝素,并予利尿、保肝等对症治疗。病情好转出院,院外长期口服华法林,INR 维持在2-3。

病例3:男性,56 岁,主因胸闷气短伴一过性意识丧失6 小时于2015 年12 月24 日入急诊。既往下肢静脉曲张病史40 余年。急诊查体:T 36.9℃,P 88 次/分,R 20 次/分,Bp 91/64mmHg。血小板计数50*10^9/L; D 二聚体10100ng/L;NT-ProBNP1400pg/ml;超声心动示:右心增大,肺动脉CTA 示:双肺多发肺栓塞。考虑“急性肺栓塞(中高危)”诊断明 确。考虑患者血小板低,溶栓治疗出血风险大,予以低分子肝素6000iu,q12h,抗凝治疗, 后加用口服华法林,INR 维持在2-3,病情好转。完善抗核抗体谱、抗心磷脂抗体等相关免疫学指标均阴性。复查血小板计数87*10^9/L,目前继续随访中,无血栓及出血事件发生。

病例4:男性,38 岁,体重79kg,主因胸部不适、咳痰、痰中带血2 月于2015 年12 月10 日入院。既往25 年前发现“乙肝携带者”,5 年前发现血小板减少,骨髓穿刺诊断“特发性血小板减少症”,4 年前诊断为“门静脉海绵样变、脾大”。血常规示:PLT 55*10^9/L;D-D0.58ug/ml;抗核抗体等相关免疫学指标阴性;胸部CT 示符合左下肺动脉栓塞表现,予低分子肝素及华法林抗凝、立可君升白细胞治疗。复查PLT 57*10^9/L;依诺肝素4000iuq12h 抗凝治疗,复查病情相对稳定后转入血管外科行手术治疗门静脉海绵样变,术后加用口服华法林,好转出院,持续口服抗凝药物。

病例5:53 岁,女性,78kg,主因突发胸痛14小时于2015 年12 月28 日入院,既往上下肢静脉曲张病史20 余年,发病前长时间坐飞机。PLT 12*10^9/L, D 二聚体3540ng/mL,BNP442pg/ml,抗心磷脂抗体等相关免疫学指标均阴性。超声心动示右心增大,肺动脉收缩压49mmHg。肺动脉CTA 提示双肺动脉干、右肺下叶动脉及分支多发栓子。肺栓塞(中高危)诊断明确,考虑患者血小板明显降低,为避免HIT 发生,予以黄达肝葵钠5mg,qd抗凝治疗。患者症状明显缓解,好转出院,口服华法林治疗。

文献检索

以“静脉血栓栓塞症、血小板减少症”为关键词于pubmed、万方等数据库搜索自2000 年至今文献,排除HIT 等VTE 后各种因素导致的血小板减少症,共14 例报道(表一)。其中男性5 例(35.7%),女性9 例(64.3%)。年龄范围波动于22~80 岁,小于45 岁者9例(64.2%)。导致血小板减少病因:抗磷脂抗体综合征(APS)6 例(42.8%),特发性血小板减少7 例(50%),药物引起血小板减少者1例。血栓发生急性期低分子肝素抗凝者8例(57.1%);溶栓治疗者4 例(28.6%),其中1 例同时局部溶栓加全身溶栓,4 例均局部溶栓治疗,溶栓治疗的4 例患者中,2 例(50%)分别于溶栓过程中及溶栓后1d出现咯血。下肢深静脉血栓7 例患者中,2 例(28.6%)行下腔静脉滤器置入治疗。2 例肠系膜静脉血栓致肠段梗死患者均手术治疗,术后肝素抗凝。文献回顾的14 例患者长期治疗中,9 例(64.2%)口服华法林抗凝,2 例(14.2%)采用新型口服抗凝药物利伐沙班抗凝。有随访资料的8 例患者中,2 例在溶栓过程中及溶栓后出现咯血,1 例长期治疗过程中发生心肌梗死,5 例无不良事件发生。

讨论

VTE 是一种病死率较高的血管疾病,尤其是PE,其90 天死亡率可高达17.4%。有效的抗栓治疗是防治血栓栓塞症致残、致死的重要手段,其主要并发症为出血。在此基础上合并血小板减少症患者出血风险会显着增加,不良事件发生率可增加至34%,出血事件及出血致死高峰一般发生在VTE 后60 至90 天。文献回顾14 例患者中有随访资料者8 例,2 例(25%) 分别于溶栓过程中及溶栓后出现咯血。但是本组研究的5 例患者中,在随访3 月过程中均无 出血不良事件发生。

血小板减少症是临床常见的以凝血功能障碍、出血为特点的一组疾病。常见病因有以下几方面:原发性因素包括特发性血小板减少、MDS 等血液系统疾病,继发性因素包括抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病、血栓消耗、药物、感染、甲亢等。血小板减少症不仅是一种出血性疾病,同时也是一种血栓前疾病。临床上血小板减少合并VTE 已有相关报道,血小板降低程度对血栓发病率及长期死亡率具有一定预测作用,肺栓塞患者早期血小板即有下降趋势,可降低约基线值的20%。其发生机制目前尚未十分明确,研究认为可能与Anti-GPIX抗体、Anti-GPIIb-IIIa 抗体或Anti-CD9 抗体等抗血小板抗体诱导血小板聚集;脾切除、IVIG、达那唑等治疗手段诱发血栓形成及抗磷脂抗体等有关。

血小板减少症患者本身出血发生率高,针对VTE积极抗凝或溶栓治疗会在此基础上增加其出血风险,因此血小板减少症合并VTE患者在治疗上存在相互矛盾。对于此类患者如何选择抗凝剂类型、剂量及使用持续时间,目前尚无统一指南指导临床。肝素治疗血栓栓塞性疾病过程中可诱发肝素诱导的血小板减少症(HIT)发生,一般在肝素使用后5~14d,普通肝素(UFH)与低分子肝素(LMWH)发生率并无差异,磺达肝葵钠、人工重组水蛭素及阿加曲班等新型口服抗凝药物发生率则相对较低。研究发现,UFH出血风险要高于LMWH。因此,临床上对于血小板减少症合并VTE患者,急性期治疗过程中为降低HIT发生率、降低出血风险及监测方便性,一般使用LMWH,而避免UFH抗凝。长期治疗则以维生素K拮抗剂为主,并且推荐血小板计数恢复正常后才考虑换用口服华法林抗凝。本组研究的5例患者,初期抗凝治疗中,3例采用低分子肝素抗凝,1例使用黄达肝葵钠抗凝,均长期口服华法林。文献研究的14例患者治疗过程中,8例(57.1%)低分子肝素抗凝,9例(64.3%)长期口服华法林抗凝。对于次大面积PE的患者是否积极溶栓治疗仍存在争议,此类患者积极溶栓获益大小目前尚未明确,需评估其出血及血栓栓塞风险后,确定治疗方案。文献研究14例患者中,4例(28.6%)采用溶栓治疗,其中1例同时局部溶栓加全身溶栓,4例均局部溶栓治疗。溶栓治疗的4例患者中,2例(50%)分别于溶栓过程中及溶栓后1d出现咯血。

对于血小板减少症治疗主要包括糖皮质激素、静脉用免疫球蛋白、脾切除、免疫抑制剂、化疗、血小板输注等对症治疗,及引起血小板减少症原发病病因治疗。但是由于输注血小板可促进血栓素释放及血栓形成, 此类患者应避免使用 。

此类患者预后评估主要包括出血风险、血栓复发率及死亡率。临床治疗过程中出血风险很难精确评估,尤其是伴血小板减少者。研究发现,除患者本身基础状况外,出血风险主要与以下三方面有关:随年龄增长出血发生率增加;与抗凝剂种类有关;与血小板数目有关。血小板数量与出血风险之间呈U型曲线关系,严重血小板减少会明显增加出血风险。除外家族性易栓因素,此类患者在评估出血风险基础上积极抗凝治疗,血栓复发机率相对较低。本组研究5例患者及文献回顾的14例患者,随访过程中,只有1例长期抗凝过程中新发心肌梗死,但是对于长期预后,仍需继续随访观察。

因此,对于肺栓塞合并中重度血小板减少的患者,需谨慎评估出血、血栓再发风险后,制定相对低风险抗栓方案,抗凝治疗相对安全,溶栓治疗可能存在高出血风险。
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