Hepatology：抑制单核细胞再浸润，改善脂肪性肝炎和肝纤维化

在非酒精性脂肪肝炎（NASH）中，巨噬细胞是肝纤维化进展和逆转中的关键调控因子。肝巨噬细胞包括常驻吞噬细胞、Kupffer和单细胞来源细胞，这些细胞通过趋化因子受体CCR2被征募。该研究旨在使用cenicriviroc(CVC)-一种口服的双趋化因子受体CCR2 / CCR5拮抗剂(目前正在临床评估中)来阐明抑制单核细胞浸润对NASH的治疗作用。

本研究分析HASH患者肝组织中的CCR2阳性的巨噬细胞；在小鼠非酒精性脂肪性肝炎模型、肝纤维化进展模型、肝纤维化逆转模型中分析CVC的治疗效果。

本研究中纳入17例NASH患者和4例对照。研究结果表明，CCR2阳性的巨噬细胞随着HASH严重程度和肝纤维化分期的增加而增加，在CCR2阳性的巨噬细胞增加的同时，CD68阳性、门静脉附近来源于单核细胞的巨噬细胞(MoMF)也增加。与人类疾病类似，研究者观察到在脂肪性肝炎和肝纤维化实验模型中，肝性MoMF大量增加。在以上所有模型中，CVC治疗显著降低了肝脏内Ly- 6C阳性的MoMF再浸润。在与肥胖有关的实验性脂肪性肝炎中，应用CVC显著改善了胰岛素抵抗和肝甘油三酯水平。在纤维性脂肪性肝炎中，CVC治疗改善了肝组织学活动度和肝纤维化分期。CVC抑制Ly-6C阳性的单核细胞浸润，对巨噬细胞极化，肝细胞脂肪酸代谢，肝星状细胞激活没有直接作用。重要的是，在损伤中断后，CVC没有延迟肝纤维化逆转。RNA序列分析表明，MoMF细胞（非kupffer细胞）上调多种与肝纤维化进展相关的细胞因子，然而，Kupffer细胞的激活启动炎症和脂质代谢信号通路。

药物抑制CCR2阳性的单核细胞再浸润，显著地改善了胰岛素抵抗、肝脏炎症和肝纤维化，证实了CVC对NASH患者的治疗潜力。

参阅文献：

Krenkel O， Puengel T， Govaere O， et al. Therapeutic Inhibition of Inflammatory Monocyte Recruitment Reduces Steatohepatitis and Liver Fibrosis. Hepatology， 2017， Sep 21. doi： 10.1002/hep.29544.