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浅谈分化型甲状腺癌诊疗最新进展

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤,近十年来甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌全球发病率稳步上升[1]。目前国内甲状腺癌整体规范化诊治水平已明显提升,在精准医学持续发展的时代如何更好的把握诊治标准以及最新进展,避免临床上诊断治疗不足及过度现象的发生仍需努力。2017 年 8 月 25 日,有幸采访到天津医科大学肿瘤医院副院长高明教授,聆听高教授对于分化型甲状腺癌诊断及治疗方面的进展的精彩分享,以期提高专业工作者对于甲状腺癌诊疗的全面认识。

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天津医科大学肿瘤医院 高明 教授

分化型甲状腺癌(DTC)是甲状腺癌中最常见的类型,主要包括甲状腺乳头状癌(PTC)和甲状腺滤泡状癌(FTC)。PTC 占甲状腺癌的 90% 左右,而 FTC 占 5% 左右。分化型甲状腺癌(DTC)发病人数攀升、早期病人比例增加以及乳头状癌构成比上升已经成为目前国内分化型甲状腺癌临床流行病学最主要的三大特征 [2]。目前,DTC 的主要治疗方法包括手术治疗、术后 131I 辅助消融治疗、促甲状腺激素 (TSH) 抑制治疗 [3] 和分子靶向治疗等。

一、手术治疗

DTC 的治疗首选手术治疗。DTC 甲状腺切除术主要包括甲状腺腺叶+峡部切除术和全/次全甲状腺切除术 [3] 以及甲状腺周围淋巴结的清除术,其中次全甲状腺切除术由于复发率较高在临床中基本不再采用。全甲状腺切除术可彻底清除病变部位,降低术后复发率,有效控制病灶的转移。近年来,内镜下甲状腺切除术是临床上较为先进的治疗甲状腺癌的手术方法,但内镜技术不能切除较大的肿瘤,且能否对淋巴结彻底清扫仍存在诸多质疑。机器人甲状腺手术近年来也在逐渐开展,其治疗效果优于内镜手术和传统手术,但手术费用较高,制约着其临床的推广普及。

高教授还强调:对于晚期分化型甲状腺患者,在可能的情况下,应当争取手术切除肿瘤组织,降低肿瘤负荷,切勿放弃手术治疗。

二、放射性碘治疗

放射性碘治疗主要用于 DTC 术后的患者。自 Seidlin 等 [4] 首次报道 131I 用于治疗 DTC 以来,经过多年的发展,131I 治疗已成为甲状腺癌术后的重要辅助治疗方法,在临床上广泛应用。但 1/3 的晚期 DTC 患者,由于转移性病变对碘的亲和力较低,导致 131I 治疗无效 [5]。近年来,对甲状腺癌中的钠/碘转运体(NIS)基因的研究正在进行中,研究最多的是维甲酸(RA),RA 能增加钠/碘转运体的表达,刺激甲状腺滤泡上皮细胞对放射性碘的摄取,利用这种特性在临床上可采用 RA 辅助和增强放射性碘对 DTC 及其转移病灶进行诊断和治疗 [6]

目前,NIS 基因已可以人工克隆,其研究成果可极大地提高放射性碘治疗的疗效。然而,用 RA 治疗不能增加晚期甲状腺癌患者放射性碘吸收,因此,甲状腺晚期患者不推荐使用 RA。

三、促甲状腺激素 (TSH) 抑制治疗

TSH 抑制治疗是指 DTC 术后给予患者超过生理需求量的甲状腺素,抑制垂体 TSH 分泌,抑制 DTC 细胞的生长,减少 TSH 依赖性甲状腺癌的复发和转移 [7]。TSH 抑制治疗已成为甲状腺癌术后治疗的重要组成部分。文献报道,TSH 抑制治疗可使患者术后肿瘤复发率降低至 18%,复发和死亡风险下降 27%,显著提高 DTC 患者的总体生存率 [8]。目前临床多使用左旋甲状腺素片阻断 TSH 以达到抑制肿瘤生长和发展的目的,但术后长期服用过量的 TSH 抑制剂会引起亚临床甲状腺功能亢进、骨密度下降、心脏功能障碍等不良反应,存在较大的潜在危害。

因此,TSH 抑制治疗应该综合肿瘤复发风险和甲状腺素治疗的不良反应风险,制定个体化的 TSH 抑制治疗。如果患者复发风险低,而甲状腺素治疗不良反应风险高,则可采用放宽的 TSH 抑制进行治疗 [9]。近年来,Neumann S 等开发的小分子 TSH 受体激动剂阻断 TSHR 信号通路,比单纯 TSH 抑制治疗更为有效。

四、分子靶向治疗

分子靶向治疗已成为治疗晚期甲状腺癌的新方法。研究表明,ret 基因、ras 基因、BRAF 基因和 VEGF 基因等与甲状腺癌发病密切相关,为分子靶向治疗奠定了基础。70% 的甲状腺乳头状癌 (PTC) 是由 BRAF 突变、RAS 突变及 RET/PTC 基因重排引起的 [10]。在甲状腺滤泡癌 (FTC) 中,RAS 点突变和 PPARγ/PAX8 基因重排产生 PPFP 融合基因是最常见的致癌基因改变, PTEN 缺失/突变、PIK3CA 突变和 IDH1 突变也是引起 FTC 的原因 [11]

针对这些信号激酶的小分子抑制剂成为靶向治疗的热点。研究表明,以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂具有良好的疗效和安全性,有望在未来得到更为广泛的临床应用。其他包括 p53、HIF-1α、Wnt/β-catenin、microRNA、NF-κB、PI3K 等相关基因与甲状腺癌的关系正处于研究阶段 [12]。目前,甲状腺癌的分子靶向治疗多以抑制肿瘤新生血管为主,促血管生成因子如 VEGF 和 PDGF 的靶向治疗成为 DTC 新型治疗发展的重要策略 [13,14]。随着临床试验的开展,FDA 批准了多种针对以上因子的分子靶向治疗药物,如阿西替尼、舒尼替尼等。近年来,甲状腺癌的靶向治疗从抑制肿瘤新生血管形成,逐步转向针对甲状腺癌特异性基因突变及联合药物治疗。

五、未来发展趋势

虽然临床上治疗 DTC 的新技术不断涌现,外科手术仍然是主要手段,但需酌情选择恰当的术式,既要彻底清除病灶,又要避免不必要的过度治疗,个体化的综合治疗是发展趋势。手术的发展将会向着微创、病灶切除精准干净、神经血管损伤小的方向发展。TSH 抑制治疗、放射性碘治疗目前的应用地位仅次于手术治疗,随着技术的发展,这两项技术会更加成熟,疗效更加显著。DTC 的分子靶向治疗虽然起步较晚,但临床研究中发现的新的分子靶点越来越多 [15]。分子靶向治疗可以在减少正常细胞组织损伤的前提下治疗 DTC,极大地提高 DTC 患者的生存质量,是治疗晚期难治性分化型甲状腺癌的未来方向。

最后,高教授对于分子靶向治疗 DTC 提出了两点展望:首先,希望研发更多的新的靶向药物,为 DTC 靶向治疗提供更多选择;其次,设计合理有效的一线和二线靶向治疗措施,推动 DTC 靶向治疗的规范化。

参考文献

1. Viola D, Valerio L, Molinaro E, Agate L, et al.Treatment of advanced thyroid cancer with targeted therapies: Ten years of experience. Endocr Relat Cancer, 2016 ,23: 185‑205.

2. 高明. 国内分化型甲状腺癌诊疗的方向与对策 [J]. 中国实用外科杂志,2011,31(5):376-379.

3. 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南. 中国肿瘤临床,2012,39(17):1249-1272.

4. Seidlin SM,Marinelli LD,Oshry E.Radioactive iodine therapy:effect on functioning metastases of adenocarcinoma of the thyroid [J].J Am Med Assoc,1946,132( 14) : 838-847.

5. Durante C, Haddy N, Baudin E, Leboulleux S, Hartl D,Travagli JP, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2892-2899.

6.Dohan O,De la Vieja A,Paroder V,et al.The sodium/iodide Symporter(NIS): characterization,regulation,and medical significance[J].Endocr Rev,2003,24(1): 48-77.

7. 赵咏桔. 分化型甲状腺癌的个体化 TSH 抑制治疗:双风险评估治疗目标. 外科理论与实践. 2014, 19(3):208-213.

8. 赵兰岚, 姚军, 高莹, 郭晓蕙. 促甲状腺激素抑制治疗及其与分化型甲状腺癌骨代谢相关性研究进展 [J]. 中国实用内科杂志,2017,37(2):162-165.

9. Biondi B,Cooper DS.Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cancer [J].Thyroid,2010,20( 2) : 135-146.

10. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 2014;159:676-690.

11. Yoo SK, Lee S, Kim SJ, Jee HG, Kim BA, Cho H, et al. Comprehensive analysis of the transcriptional and mutational landscape of follicular and papillary thyroid cancers. PLoS Genet ;2016;12:e1006239.

12. Omur O, Baran Y. An update on molecular biology of thyroid cancers. Crit Rev Oncol Hematol, 2014, 90(3): 233–252.

13. Sherman SI. Targeted therapies for thyroid tumors. Mod. Pathol.2011, 24(2), 44–52.

14. Kapiteijn E, Schneider TC, Morreau H et al. New treatment modalities in advanced thyroid cancer. Ann. Oncol. 2012,23(1), 10–8 .

15. Bulotta S, Celano M, Costante G, et al. Emerging strategies formanaging differentiated thyroid cancers refractory to radioiodine[J].Endocrine, 2016, 52(2) : 214-221.

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