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不育缉凶:特发性低促性腺激素性性腺功能减退的诊疗

很多年轻夫妻结婚多年迟迟没有生育,以为是快速的生活节奏和巨大的工作压力所致,通过长期生活方式的调整,依然没有生育,这才去各大医院就诊,经过详细的查体及相关检查,被诊断为「特发性低促性腺激素性性腺功能减退(IHH)」。

那么什么是 IHH 呢?患有 IHH 会有什么临床表现呢?IHH 应该如何诊断及治疗呢?

什么是 IHH?

特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)是一种发生在下丘脑的疾病。由于下丘脑先天性缺乏分泌 GnRH 的功能,或者因为下丘脑下部不能脉冲式释放 GnRH,从而使垂体不能分泌促性腺激素(FSH、LH),导致青春期不能启动,性腺功能低下,最终引起不孕不育。

如果患者同时伴有嗅觉消失或减低,又称为卡尔曼氏综合征(kallmann,KS)。国外数据显示,IHH 总体发病率为 1~10/100,000【1】,男女比例为 5:1。

身体存在哪些异常提示 IHH?

一般来说我们可以通过以下三个方面初步鉴别是否存在 IHH。

①第二性征发育异常:男性表现为童声,无腋毛,阴茎短小、无阴毛生长,睾丸体积小或隐睾。

②嗅觉障碍:因嗅球和嗅束发育异常,约 40%~60%IHH 患者合并嗅觉减退甚至丧失,不能识别气味。

③其他表现:如唇腭裂;孤立肾;短指(趾)、并指(趾)畸形;骨骼畸形或牙齿发育不良;超重和肥胖等等。

需要哪些检查确诊 IHH?

当出现以上的症状时,需要进行体格检查并完成相关检查。

①患者病史及查体:是否存在青春期身高增长加速,18 岁后身高有无持续增加;有无阴毛生长, 从小能否识别气味, 有无青春发育延迟或生育障碍;有无唇腭裂手术史。此外应测定身高、指间距、体重和 BMI 指数,非勃起状态下阴茎长度和睾丸体积,特别应该重视睾酮的体积,如果出现隐睾或睾丸体积约 1~3 ml,常提示 IHH 诊断;体积 ≥ 4 ml,提示青春发育延迟或部分性 IHH。

②性激素水平测定:包括卵泡刺激素(FSH),黄体生成素(LH),睾酮,雌二醇及孕酮;特别要重视基础状态的 LH 水平,如果 LH 在 0-0.7IU/L,提示 IHH;LH ≥ 0.7IU/L,提示青春发育延迟或部分性 IHH。

③戈那瑞林兴奋试验:静脉注射戈那瑞林 100 μg,测定 0 和 60 分钟 LH 水平【2,3】。LH60 min ≥ 12IU/L 提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟;LH60 min ≤ 4IU/L 提示性腺轴未启动,可诊断 IHH;LH60 min 在 4~12 IU/L,提示性腺轴功能部分受损,需随访其变化。

④其他检查:如嗅觉测试、鞍区 MRI、骨密度、骨龄测定等检查。

IHH 是否等于不育?

对于适许多龄已婚男女而言,一结婚双方家长便开始催促造人计划,那么对于 IHH 男性患者是否意味着不育,是否就意味着无法「好孕」呢?

提到药物治疗 IHH,很多患者便会有疑问:这些药物会不会有副作用?治疗后精子的生成率怎么样?需要服用多久才有效果呢?

事实上,IHH 患者经过规范的内分泌治疗,很多患者可以正常生育,下面我们谈一谈如何治疗 IHH 吧。

目前治疗方案主要有三种,包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式 GnRH 生精治疗。雄激素替代治疗可使患者能够完成正常性生活和射精,但不能产生精子,对于有生育需求的患者,建议采用另外两种方法,其中应用脉冲式 GnRH 生精治疗非隐睾患者 2 年精子生成率接近 100%【4】。

①雄激素替代治疗:IHH 确诊后若患者暂无生育需求,睾酮替代治疗可促进男性化表现,可采用口服或肌注十一酸睾酮制剂提高雄激素水平。一般来说,患者用药 6 个月后可有明显男性化的表现,2-3 年后可接近正常成年男性化水平。

②HCG/HMG 联合生精治疗:先肌注 HCG 2000~3000IU,每周 2 次,共 3 个月,然后添加肌注 HMG 75~150IU,每周 2~3 次,联合 HCG 进行生精治疗。但有些患者觉得上述疗法耗时长,也可将 HCG 和 HMG 混溶于生理盐水中肌注,每周 2 次。

③脉冲式 GnRH 生精治疗:

采用脉冲式 GnRH 生精治疗治疗前完成戈那瑞林兴奋试验,满足垂体激素输液泵的入组条件方可使用。GnRH(戈那瑞林)10 μg/90 min。带泵 3 天后,如血 LH ≥ 1IU/L,提示初步治疗有效。如 LH 无升高,提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损,治疗预后不佳。 此外,每月随访一次,检测血清 FSH、LH、睾酮及精液情况,随时对药物剂量进行调整。

参考文献:

1. Bianco S D, Kaiser U B. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism[J]. Nat Rev Endocrinol,2009,5(10):569-576.

2. 丁艳霞,李志臻,王庆祝,等.  曲普瑞林兴奋试验对青春发育延迟的诊断意义:128 例报告 [J].  中华内分泌代谢杂志,2014,30(6):482-485.

3. 伍学焱,聂敏,卢双玉,等.  曲普瑞林兴奋试验在评价男性下丘脑-垂体-性腺轴功能中的价值 [J].  中华医学杂志,2011,91(10):679-682.

4. Pitteloud N, Hayes F J, Dwyer A, et al. Predictors of outcome of long-term GnRH therapy in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism[J]. J Clin Endocrinol Metab,2002,87(9):4128-4136.

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